人工肾脏原理和相关材料专家讲座

第九章人工肾脏原理与相关材料

(Artificialkidneyprincipleandrelatedmaterials)

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第一节人工肾概述

(Overviewofartificialkidney)

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肾脏是人体主要排泄器官之一，它在调整和维持人体内环境、体液及电解质平衡方面起着极其主要作用。正常成年人肾脏尺寸为１２cm×６cm×３cm，重量为１２０～１５０g，它约有１００万个肾单位组成。人工肾脏原理和相关材料第3页

肾单位包含肾小球和肾小管，肾小球由毛细血管丛和球囊组成。肾脏血管丛总滤过面积约为１.５m２。人工肾脏原理和相关材料第4页

肾小球毛细血管壁有三层：毛细血管内皮层、基膜层和外层。基膜是滤过膜主要屏障，孔径７.５～１０nm,小分子物质及菊粉（分子量５２００）能够自由经过该层。肾小球主要有滤过作用，滤过率１２５ml/min,２４小时约为１８０Ｌ。

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肾小管主要有重吸收功效，将滤液中大部分水、电解质、葡萄糖以及其它小分子物质重新吸收入血液，天天仅排出尿量约２.０Ｌ。

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肾脏有以下一些生理功效：

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１、排泄功效：排除体内蛋白质代谢终末产物（尿素、尿酸、肌酐、氨基酸、肌酸和氨等）和对人体有害毒物和药品。排出物中主要是小分子物质。也有少许分子量在３５０～５０００之间中分子物质。正常肾脏滤过大分子物质是极少，如天天尿中蛋白质含量不超出１５０mg,主要是小分子蛋白。

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２、调整体液平衡：肾小球天天滤出尿液１８０Ｌ，但８０％在近曲小管被重吸收，近曲小管重吸收率受尿液渗透压影响，在远曲小管则受抗利尿激素调整，从而保持机体体液平衡。

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３、调整电解质平衡：大量电解质随体液进入肾小管，钠、钾、钙、镁、碳酸氢盐、氯和无机盐等大部分被重新吸收回到体内，吸收率受神经、内分泌和体液调整。

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４、调整酸碱平衡：人体血液保持pH值为７.３５～７．４５，肾脏起主要调整作用，主要经过：再吸收NaHCO３，排除Ｈ＋，以维持体内缓冲体系；排泄氢离子，酸化尿中磷酸盐等缓冲碱，排出可滴定酸；生成氨并与强酸基结合成铵盐而排出体外，并保留钠等。

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５、分泌生物活性物质：肾脏也是内分泌器官，近球旁细胞分泌肾素，对血压有主要调整作用。肾脏产生红细胞生成素（erythropoietin,EPO）刺激骨髓加速红细胞生成。维生素Ｄ３在肝内羟化为２５－ＯＨＤ３，在肾脏内再羟化成１，２５－（ＯＨ）２Ｄ３，这才含有调整钙磷代谢作用。人工肾脏原理和相关材料第12页

肾脏还分泌前列腺素，含有扩张血管，增加肾脏血流量作用。另外，肾脏对胃泌素、胰岛素和甲状旁腺激素灭活都有影响。

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进行性肾脏疾患可使肾单位受损逐步丧失功效。一旦肾功效不足以维持人体新陈代谢平衡即出现肾功效衰竭，重者转为尿毒症，危及生命。

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这种终末期肾病患者年发病率在世界范围约为５０～１５０人／百万人口，欧洲略低亚洲及非洲。依据部分省市调查，我国终末期发病率约为１００人／百万人口，其中大多数为青、中年。

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为了救治这些濒于死亡危险患者，早在１９世纪中叶就有些人提出用透析方法从肾衰竭患者血液中去除可扩散物质，进而解除患者中毒症状可能，因没能找到适当半透膜而未获成功。

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经过近百年努力，１９４３年荷兰人Kolff首次将转鼓式再生纤维素透析器应用于临床，开创了用人工装置替换肾脏功效新时代。

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实际上人工肾基本技术概念是将患者血液引出体外，经过利用不一样技术原理制作装置（血流透析器、血流滤过器、血液灌流器）完成对血液中溶质与水传递或去除，再将净化后血液回输人体，到达治疗目标，即经过人工肾生物物理机制来完成对血液中应去除代谢废物、毒物、致病因子以及水、电解质传递和去除，到达内环境平衡。

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自从首次开展透析治疗至今已经有６０多年历史，从技术上看人工肾取得长足进步还是近三十年事。人工肾脏原理和相关材料第19页

１９６０年Quinton和Scribner，用聚四氟乙烯——硅橡胶制成第一个动静脉血液短路（Ａ－Ｖ外瘘）导管用于临床，１９６６年BresciaM.J,提出皮内Ａ—Ｖ内瘘，从而结束了做透析治疗需切开动、静脉插管历史。这项卓越改革才使慢性肾功效衰竭患者应用血液透析来维持生命。人工肾脏原理和相关材料第20页

几乎在同期，１９６０年Ｋill研制了可重复使用平板型人工肾，１９６6年Steward研制空心纤维人工肾临床应用取得成功；１９６６年继Cole,J.之后，Eschbach,J.完善了人工肾监护系统，为透析治疗患者长久存活提供了主要物质确保。

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伴随人工肾技术提升、设备改进，就终末期肾病治疗效果而言，其五年生存率已达７０％～８０％，最长存活期已超出三十年。这些患者约有二分之一还能恢复部分劳动力。人工肾脏原理和相关材料第22页

当前全世界依赖人工肾存活和恢复工作人已靠近七十万人。我国约有１５００个单位拥有些人工肾，使近３万名尿毒症患者得到人工肾治疗。人工肾脏原理和相关材料第23页

因为上述成就，尤其因为人工肾能够直接从血液中去除对人体有害物质，净化血液，从而使人工肾治疗范围不停扩大。人工肾脏原理和相关材料第24页

肝昏迷、巴比妥等愈量药品中毒、系统性红斑狼疮、血友病等一些过去认为无法治愈疾患能够得到治疗，甚至象恶性黑色素瘤这么癌症也能应用免疫吸附剂得到有效治疗。人工肾显著疗效受到各方面重视，成为人工器官研究最活跃领域之一。

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近年来，因为各学科相互渗透，互为依靠，尤其是人工肾基础研究取得较大进展，推进了新装置，新器具开发，出现了一些人工肾新技术，主要包含：血液滤过、血液灌流、血浆分离、连续动静脉血液滤过、高流量透析、每日透析等。下面对这些作一个介绍。

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透析再生型人工肾：这是对透析液用尿素吸附剂进行再生人工肾装置。因为透析液可循环使用，透析液一次使用量由２００Ｌ降至５.５Ｌ，从而大大减小了人工肾装置体积。人工肾脏原理和相关材料第27页

当前有商品出售透析液再生系统Ｒedy装置，内装有尿酶、磷酸锆、活性炭等。近期，有报道可直接吸附尿素吸附剂，可望在人工肾临床使用。

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碳酸氢钠透析液应用：用常规醋酸盐透析液治疗中有患者出现诸如恶心、呕吐等失衡综合症。人工肾脏原理和相关材料第29页

据近期研究发觉，有相当一部分人是因为对传统醋酸盐透析液不耐受而引发，所以改用碳酸氢钠替换醋酸盐，使透析治疗过程更靠近于生理条件，使透析过程心血管功效较为平稳。临床实践证实，碳酸氢钠透析液应用除能减轻上述症状外，还能够处理血压低下及心肌抑制原因。

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正压式透析：改变常规透析液一侧负压进行透析方式，采取血液侧为正压，透析液侧压力靠近零方式进行透析。透析液由输液泵供给，透析器血路出口处增设一特制双腔囊以增加透析器静脉端阻力，动脉端用血泵使透析器血液侧确保一定正压。人工肾脏原理和相关材料第31页

临床应用表明，和负压透析相比较，正压透析对尿素、肌酐等溶质去除率高（肌肝去除率可达６５％以上），透析超滤性能好，普通超滤速率可达２.０ml/mmHg·h·m２以上，患者透析前后血压平稳性略有下降，透析反应轻。

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血液滤过：这是模拟肾小球滤过一个血液净化方法，利用滤过膜两侧压力梯度，一面向血液中补充等渗电解质溶液，经过高效滤过膜滤过血液，将血液中水份、蓄积代谢产物、电解质和其它物质滤过排除，到达血液净化目标。人工肾脏原理和相关材料第33页

因为它对小分子溶质和中分子溶质去除率几乎相同，临床应用取得很好疗效。失衡综合症、症状性低血压、高血压症、末稍神经炎等疾病得到控制或不发生。近期又采取序贯滤过透析，即一次治疗中，依次进行滤过及透析；联合透析、滤过，即一次治疗中透析、滤过同时进行。人工肾脏原理和相关材料第34页

这种序贯和联合使用透析器，惯用有聚丙烯腈膜（ＡＮ６９透析器）及聚甲基丙烯酸甲酯膜（东丽，FiltryzerB1,B1,L）以及聚砜膜（Amicol,D２０－Ｄ５０）等。

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连续动静脉血液滤过：这是由kramer等人提新血液净化方法，它亦利用血液滤过原理，不一样是它用一个小型血液滤过器（直滤肾）与患者动静脉连接，不需要血泵，利用动、静脉间压力差作为推进力进行血液滤过。人工肾脏原理和相关材料第36页

这种由聚砜及聚丙烯腈制成滤过肾，膜面积为０.２５～０．６ｍ２，用环氧乙烷进行消毒。因为它流体阻力小，超滤速度大，动静脉压差足以维持柔和而连续地排除体液。因为这种连续滤过方式，不会造成体液分布猛烈改变，不产生失衡综合症及低血压，所以，即使对心源性休克患者，亦能较满意地取得负体液平衡。

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血液灌流：它经过血液引出体外直接和吸附剂接触，吸附血液中过剩溶质而到达净化作用目标，它能吸附分子量较高溶质，使用免疫吸附剂还能吸附血液中抗原及免疫复合物。人工肾脏原理和相关材料第38页

因为血液灌流过程中血液与吸附剂直接接触，去除率较高，尤其适合用于治疗愈量药品中毒等病症。血液灌流作为人工肾使用问题是普通吸附剂（如活性炭）不吸附尿素，亦不能去除水份。人工肾脏原理和相关材料第39页

近期采取血液灌流与血液透析

合并使用方法，以提升疗效。加拿大Chang等人制成灌流、透析组合式人工肾，临床使用可缩短治疗时间，提升对中分子代谢物去除率，延长透析间隔。血液灌流器还能够与血液滤过器串联使用，使净化血浆滤过液重新输回患者体内。

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血浆分离：这是近年降临床应用新方法，它将血液移出体外，将血浆与血细胞分开，弃去血浆，重新补充新鲜血浆和血细胞合并输回体内，到达净化血液目标。人工肾脏原理和相关材料第41页

尤其是膜式血浆分离器研制成功，推进了这项技术发展。因为它将血浆分离后弃去，所以即使是高分子量毒物、与蛋白结合毒物以及存在于血浆中各种免疫复合物等均能去除。这是其它各种人工肾血液净化方法望尘莫及。

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回顾过去，即使人工肾疗效今非昔比，而人们期望它能取得更高生存率、更长存活期和更加好存活质量。人工肾脏原理和相关材料第43页

所以，近年来深入提升人工肾生物相容性，尽可能降低对人体免疫系统影响，提升对高分子量溶质如β２微球蛋白去除、生物型人工肾等为主要议题开展了大量研究工作。个体化人工肾治疗也已提到议事日期上来。展望未来，能够断言人工肾技术进步将给人类战胜病魔带来更多福音。

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第二节血液透析

(Hemodialysis)

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血液透析，又称透析型人工肾是利用透析原理，正如前述利用透析膜两侧溶质浓度梯度，作为传质动力，血液中高浓度溶质跨膜传递到透析液中去，从而到达替换肾脏功效净化血液目标。它也是各种人工肾治疗中使用最多一个治疗方式。人工肾脏原理和相关材料第46页

据日本透析学会公布资料，全日本有１０多万名患者接收肾脏替换治疗，其中有９８０００人接收人工肾透析治疗，占全部治疗人数９２％以上。欧、美各国统计资料大抵相仿，在接收肾脏替换治疗患者中约有８０％～９０％左右是采取血液透析治疗方案。

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（一）透析型人工肾结构

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自动监护装置

↓

↓

↓

透析液→

透

供给

析→

←人体

装置

←

器←

血液回路

↗

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透析型人工肾基本结构并不十分复杂，主要有透析器、透析液供给装置和自动监护装置三个部分组成。经过血液回路把人体与透析型人工肾联接起来。

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（二）透析器

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透析器种类甚多，在临床使用过主要有三类：平板型、盘管型、空心纤维型，当前基本上使用是空心纤维透析器。

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三、高流量透析器（highfluxdialyzer,HFD）

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伴随准确容量控制超滤型人工肾出现和透析膜发展，近年国外出现了高流量透析器，它具备高渗透性和高超滤能力，显著提升了透析效率和降低了治疗时间。通常超滤率是标准透析器２～３倍甚至更多，对VitB12(分子量１３５５)去除率相当于标准透析尿素（分子量６０）去除率。

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四、透析器特殊作用

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透析器临床上除了用于透析治疗外，还有其它一些用途。伴随治疗范围扩大，这些方面工作将会逐步开展。主要应用于以下几个方面。

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（１）因为透析液能够在３５～４２℃之间调整温度，所以临床上能够用来对那些急需升温或降温患者。

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（２）严重肺水肿，不论非容量负荷性或容量负荷性，均能够单纯超滤，超滤率最少大

于４ml/(mmHg·h)，或用ＨＦＤ，应注意需预防低血容量性休克发生。

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（３）由肝硬化、肝肾综合征等引发大量腹水，引出体外能够经过透析器浓缩后再回

输入腹腔或静脉，通常是安全，无需体内肝素化，患者轻易接收。

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第三节透析膜

(Dialysismembranes)

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假如说透析器是透析型人工肾关键，那么透析膜能够说是关键关键，患者治疗效果好坏很大程度上取决于透析膜。

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对于人工肾用透析膜有以下一些基本要求。

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（１）轻易透过需要去除分子量较低和中等分子量溶质，不允许透过蛋白质；

（２）含有适宜超滤渗水性；

（３）有足够湿态强度与耐压性；

（４）含有好血液相容性，不引发血液凝固、溶血现象发生；

（５）对人体是安全无害；

（６）灭菌处理后，膜性能不改变。

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近年来，世界范围开发许多符合上述要求透析膜品种制成各种透析器。据不完全统计，世界上当前有三百各种透析器生产。

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一、纤维素衍生物

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纤维素衍生物因为原料易得，价格低廉，而其湿态机械强度和尿素等溶质透过率能满足人工肾临床初步要求，尤其是近几年纺丝技术提升，膜厚已由原先１６μｍ降至６μｍ，而湿态强度仍满足临床要求。所以其用量仍居人工肾用膜首位。

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铜氨纤维素：铜氨纤维素制成透析膜又称铜玢膜、铜仿膜，它用量虽因国家不一样而有差异，但其总用量仍居各种透析膜之首。据不完全统计日本铜氨纤维素透析膜用量占全部透析膜用量７３％，美国占３７％，西欧占５５％。

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铜氨纤维素发觉可追溯到１８５７年，Schweizer首先发觉木棉能够溶于铜氨溶液。以后很长时间人们把它忘却了，直到１８９０年Pepaissis注意到了Schweizer发觉。经过努力他用木棉铜氨溶液抽成丝，制造出了人造纤维。８年后，１８９８年德国Glanzstoff企业改进这项技术，实现了工业化生产。

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铜氨纤维素平板膜和管式膜是２０世纪６０年代西德EnKaＧlanzstoff企业最早研制出来。

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铜氨纤维素膜临床使用问题主要有两个，一个它对中等分子量尿毒素透过性能较差，经过减小膜厚有望处理这个问题。人工肾脏原理和相关材料第70页

二是此种膜可经过旁路系统激活补体Ｃ３、Ｃ５，进而在使用过程中造成白细胞暂时性下降、血中氧分压下降、首次使用过敏综合征等临床病症。若采取聚氨酯涂覆及聚丙烯腈处理铜氨纤维素膜表面，则可改进其血液相容性。

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２.醋酸纤维素：它是纤维素醋酸酯。若改变醋酸纤维素酯化度，控制成膜条件及进行后处理，则能够制备含有不一样孔径、厚度醋酸纤维空心纤维膜。

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它用量占各种透析器用量百分比，西欧为５０％，日本为２２％。世界上第一个空心纤维透析器１９６５年就是美国Cordis-Dow企业用醋酸纤维素来制备。

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醋酸纤维制空心纤维方法主要有两种。一个是美国Cordis-Ｄow企业生产方法。它在醋酸纤维中加入和醋酸纤维混溶性好增塑剂环丁砜，在熔融状态下纺丝，然后用碱液进行皂化处理。在脱醋酸工序中，增塑剂被溶解出来，膜形成微孔，含有透析性能。人工肾脏原理和相关材料第74页

另一个方法是日本帝人株式会社采取方法。它基本技术思绪是醋酸纤维素中加入一个与其互溶性不好增塑剂如聚醚。一样采取熔融状态下纺丝和皂化处理。人工肾脏原理和相关材料第75页

不过，因为聚醚和醋酸纤维互溶性不好，仅滞留在醋酸纤维分子非晶区，聚醚存在不影响醋酸晶区结晶速度，成膜后结晶依然能快速进行，强度得到提升。

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二、嵌段、共聚、接枝聚合物

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纤维素透析膜因为有激活补体，造成一系列生理反应及临床病症问题，人们期望制备含有更加好血液相容性透析膜。

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１．聚丙烯腈—丙烯磺酸盐共聚物：这类共聚物是由丙烯腈与丙烯磺酸钠共聚而成

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最著名是法国RhonePoulenc公企业用丙烯腈与甲基丙烯磺酸钠制成平板型ＲＰ－６透析器，因其中对分子量溶质去除率高及良好血液相容性而受到临床医生欢迎。

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２.聚乙烯－乙烯醇共聚物（ＥＶＡＬ）：是由乙烯和醋酸乙烯共聚，然后经过酯交换脱醋酸而制得。因为聚乙烯醇链段和聚乙烯链段亲疏水性不一样，前者疏水后者亲水，结晶形态亦不一样，所以ＥＶＡＬ分子经过控制醋酸乙烯酯不一样水解度以调整聚乙烯和聚乙烯醇百分比，能制备出含有不一样渗透性能膜材。人工肾脏原理和相关材料第81页

应尤其指出是这种材料含有良好血液相容性。日本可乐丽株式会社用乙烯基含量３３％ＥＶＡＬ共聚物溶解在二甲基亚砜中，在３℃下进行湿法纺丝制造出空心纤维。内径２７５μｍ，膜厚３２μｍ，膜孔较大，这种材料做成空心纤维透析器ＫＦ－１０１在临床应用效果良好。

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３.正在开发研究一些共聚物：聚醚－聚碳酸酯共聚物（ＣＡＣ）是近年开发新品种，它是用聚醚（聚乙二醇）、双酚Ａ和光气制备嵌段共聚物。

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聚离子复合膜是新透析膜