心脏毒性乳腺癌用药的担忧专家讲座

心脏毒性

乳腺癌用药担忧中国医学科学院肿瘤医院徐兵河心脏毒性乳腺癌用药的担忧第1页脉络重视心脏毒性主要性几个惯用药品心脏毒性特点监测心脏毒性指标和伎俩心脏毒性乳腺癌用药的担忧第2页Circulation.1993;88:107–115.心衰患者存活率尚不如蒽环药品治疗转移性乳腺癌诊疗后1年存活率心脏毒性乳腺癌用药的担忧第3页CHF比肿瘤还要可怕男性女性诊疗后5年存活率心脏毒性乳腺癌用药的担忧第4页肿瘤长久存活者存在问题心脏原因引发死亡率增高8.2倍长久存活患者发生心衰风险性高15倍,心血管疾病发生风险高10倍N.Engl.J.Med.()355(15):1572-1582.心脏毒性乳腺癌用药的担忧第5页蒽环类药品曲妥单抗紫杉烷类乳腺科惯用含有心脏毒性药品心脏毒性乳腺癌用药的担忧第6页蒽环类药品心脏毒性乳腺癌用药的担忧第7页柔红霉素（DNR）去甲氧柔红霉素（IDA）盐酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂质体阿霉素脂质体柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素心脏毒性乳腺癌用药的担忧第8页蒽环类药品作用机制嵌入DNA碱基对之间，干扰转录抑制DNA多聚酶Ⅰ抑制拓扑异构酶Ⅱ——抑制DNA和RNA合成产生氧自由基———与心脏毒性相关

心脏毒性乳腺癌用药的担忧第9页蒽环类药品心脏毒性特点心脏毒性乳腺癌用药的担忧第10页心脏毒性类型发病时间临床表现急性开始几天-几周心电图改变(ST,QT)心律失常慢性几周-几月剂量相关,慢性充血性心力衰竭后遗症几年药品累积剂量和用药次数相关心力衰竭,传导障碍,延迟心功效障碍远期心脏毒性不容忽略特点1：要重视晚期心脏毒性心脏毒性乳腺癌用药的担忧第11页给予蒽环早期即产生心脏毒性蒽环类药品治疗后前几年中超出50%患者发生左心室结构和功效亚临床变异,如后负荷增加或收缩能力下降.大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害,而且伴随时间延长损害越显著。N.Engl.J.Med.(1991)324(12):808-815.

J.Clin.Oncol.()23(12):2629-2636.心脏毒性乳腺癌用药的担忧第12页心脏毒性不是累积到一定剂量才会出现低剂量蒽环药品也可引发长久心脏风险，原因是不一样人对蒽环类药品易感性不一样.所以实际上并没有一个绝正确安全剂量病人对蒽环类毒性易感性不一样可能与代谢蒽环类药品相关基因在患者中是不一样相关（有患者即使不给予任何心脏保护剂ADM到达1000mg/m2也没有症状，而有患者EPI仅仅40mg/m2就出现了显著心衰）Crit.Rev.Oncol/Hematol.()54(3):171-196.心脏毒性乳腺癌用药的担忧第13页晚期心脏毒性也与第一针蒽环相关随访时间越久发觉晚期心脏毒性越强患者对蒽环药品第一针反应决定其晚期心脏毒性大小。累积性应激或损伤能够解释蒽环类药品诱导出现晚期心脏毒性.Circulation(1997)96:2641-2648.

心脏毒性乳腺癌用药的担忧第14页JCO,1996:14(12)12-31

生存愈久心脏毒性表现愈显著心脏毒性乳腺癌用药的担忧第15页关注心脏毒性，不要忽略儿童群体儿童患者更应关注晚期心脏毒性（存活周期长，心脏轻易受损）J.Clin.Oncol.()23(12):2629-2636.心肌细胞凋亡心室壁逐步变薄心肌逐步变厚生长肥厚和扩张型心肌病成年后心脏毒性乳腺癌用药的担忧第16页高风险人群预防心脏毒性更有必要年龄：<14y,>70y恶性肿瘤浸润心包胸部放射线照射合并应用其它心脏毒性药品如曲妥单抗和PTX,TXT等非-美州后代,女性和21三体.其它还包含高血压,缺血,心肌及心瓣膜病,药品高敏性以及与糖尿病,肥胖,肾功效衰竭,肺疾病,内分泌疾病和电介质﹑代谢紊乱,败血症,感染及妊娠共同发病.心脏毒性乳腺癌用药的担忧第17页蒽环类药品心脏毒性发生机制心脏毒性乳腺癌用药的担忧第18页心脏含有易感性

需要高能量维持高线粒体密度-自由基产生地方高心磷脂浓度—自由基轻易与之结合缺乏抗氧化酶如SOD酶和谷胱甘肽酶等心脏毒性乳腺癌用药的担忧第19页

ATP、GTP生成↓干扰Ca++转运膜结构改变酶活性改变自由基→线粒体损伤→自由基是心脏损伤罪魁祸首心脏毒性乳腺癌用药的担忧第20页自由铁离子让自由基产生如虎添翼蒽环类自由基（·OH）线粒体损伤Fe3+蒽环类Fe3+Fe3+蒽环类线粒体细胞浆开启凋亡信号坏死心脏毒性乳腺癌用药的担忧第21页紫杉醇多西紫杉醇紫杉烷类药品心脏毒性乳腺癌用药的担忧第22页心律失常

无症状心动过缓，心脏骤停，心房和心室过速心肌缺血心肌梗死发生在有心脏基础疾患和电解质紊乱病人JCO1991,9:1704-1712CancerRes1993,53:523-527紫杉醇心脏毒性特点心脏毒性乳腺癌用药的担忧第23页多西他赛心脏毒性特点传导障碍心血管塌陷心绞痛JCO1991,9:1704-1712CancerRes1993,53:523-527心脏毒性乳腺癌用药的担忧第24页紫杉类与蒽环类适用增加了心脏毒性紫杉醇改变了蒽环药品代谢动力学,所以增加了蒽环心脏毒性合并蒽环药品时候蒽环药品安全累积剂量要降低ADM不能超出360mg/m2,且需要先给与ADMEPI不能超出990mg/m2ClinCancerRes;8:3360-8；JClinOncol1999;17:3596-602IntJCancer;93:139-141心脏毒性乳腺癌用药的担忧第25页多西他赛合并蒽环类药品多西他赛并没有改变蒽环药品药代动力学特征，没有显著证据证实多西他赛增加蒽环类药品相关性心肌病发生

心脏毒性乳腺癌用药的担忧第26页曲妥单抗心脏毒性心脏毒性乳腺癌用药的担忧第27页曲妥单抗药理和作用机制

重组DNA源性选择性绑定在HER2蛋白细胞外部分人类单克隆抗体经过抑制HER2蛋白而阻断了与肿瘤细胞增殖相关信号传导通路心脏毒性乳腺癌用药的担忧第28页曲妥单抗心毒作用机制免疫介导心肌细胞毁坏药品相关非心脏副作用间接作用※HER2信号缺乏1:交联HER2-HER3,激活内部酪氨酸激酶造成受体内吞噬作用，从而阻止了心脏发育信号2:激活了线粒体凋亡路径以及caspase路径，从而造成心肌细胞凋亡心脏毒性乳腺癌用药的担忧第29页HER2基因对心脏正作用HER2对心室肌和心瓣膜生长是必需敲除HER2基因心肌细胞会发展成严重扩张型心肌病Nature1995;378:386-90.ProcNatlAcadSciUSA;99:8880-5.心脏毒性乳腺癌用药的担忧第30页危险原因年纪合并应用蒽环药品治疗而高血压和接收过放疗却不是危险原因心脏毒性乳腺癌用药的担忧第31页对于发生CHF患者经过适当治疗后并不需要停药70-80%心脏毒性是有症状与蒽环药品不一样，曲妥不能引发心肌病发生Breastcancerrestreat,69:75JCO,22:322-329与蒽环相比，曲妥单抗心脏毒性较轻微心脏毒性乳腺癌用药的担忧第32页曲妥单抗与蒽环适用增加心脏毒性HER2敲除小鼠更轻易受到ADM诱导而发生心衰ADM能够诱导心肌纤维重排,而这种重排能够因为给予曲妥单抗而增高。心脏毒性乳腺癌用药的担忧第33页多重合专心脏毒性更大蒽环+曲妥=8%Cyc+曲妥=8%蒽环+紫杉醇+曲妥=13%蒽环+Cyc+曲妥=27%心脏毒性乳腺癌用药的担忧第34页适用后也提升了治疗效果转移乳腺癌单纯化疗存活期为20.3个月，合并应用曲妥后提升到25.1个月有效率从32%提升到适用后50%NEMJ,344:783-792心脏毒性乳腺癌用药的担忧第35页何谓心脏毒性？应用LVEF为主要指标检测心脏毒性定义①充血性心力衰竭(CHF)临床体征②静止左心室射血分数降低到≤45%③静止左心室射血分数低于基线≥20%检测伎俩认识心脏毒性水平心脏毒性乳腺癌用药的担忧第36页检测伎俩身体检验／ECG超声心动图：fractionalshortening,FS 放射性核素检验（MUGA)：LVEF心肌活检:最可靠血清标识物—TNT,TNI,ANP,BNP试用新方法：PET,31p磁共振 放射标识心脏毒性乳腺癌用药的担忧第37页左心射血分数（LVEF）MUGA能够预测LVEF改变，不过并不能预测CHF发生和严重性。静息LVEF不能反应出心脏功效改变。心脏超声和MUGA应用LVEF为主要指标检测心脏毒性定义①充血性心力衰竭(CHF)临床体征②静止左心室射血分数降低到≤45%③静止左心室射血分数低于基线≥20%心脏毒性乳腺癌用药的担忧第38页心内膜活检蒽环：心肌纤维丢失，血浆空泡化，肌浆网扩张，坏死心肌活检准确不过不轻易操作，且假如活检标本不是受损部位轻易干扰对心脏毒性判断发生CHF患者心肌活检有可能也是正常AmJCardiol1983;51:1167-74心脏毒性乳腺癌用药的担忧第39页心脏毒性乳腺癌用药的担忧第40页肌钙蛋白是肌肉收缩一个调整蛋白，由3个亚单位T、I、C组成。价格低非侵入性，轻易做系列检验不需要住院观察Circulation1997;96(8):2641-8有可能发展为最有潜力监测蒽环药品引发心脏损伤尤其是早期损伤指标血清标志物：心肌钙蛋白T（TnT)心脏毒性乳腺癌用药的担忧第41页一项研究7例患者中第一次给ADM后有4例出现TnT升高，在接续治疗中剩下3例有2例出现TnT增高。TnT含有蒽环药品心脏损伤相对特异性，对其它化疗药品引发心脏损伤不敏感Circulation1997;96(8):2641-8给予ADM后90%以上患者出现TNT增高心脏毒性乳腺癌用药的担忧第42页提升程度与LV功效障碍相关，高水平TnT有更薄心室和更为扩张心肌TNT与儿童心脏损害严重性相关

Circulation96:2641-2648,1997CancerChemotherPharmacol48:297-304,

TNT可预测心脏形态学改变心脏毒性乳腺癌用药的担忧第43页TnT也有其缺点急性线粒体损伤和细胞因子相关心肌损伤能够降低LV功效，心超检测阳性，而TnT却没有改变；对自由基引发或心肌炎引发心脏损伤TnT最敏感。PediatrDrugs;7(3):187-202蒽环药品主要机制心脏毒性乳腺癌用药的担忧第44页身体检验：CHF，心律失常心脏超声，MUGA：LVEFTNT:＞0.01ng/mlCancer1983;52(1):51-60TNT检测敏感度不亚于心肌活检心脏毒性乳腺癌用药的担忧第45页TnI心肌钙蛋白I能够预测LVEF下降水平TNI在给与高剂量化疗药品后很快提升，对于处于高风险病人发生心脏毒性有很好预测作用AnnOncol13:710-715,JAmCollCardiol36:517-522,

心脏毒性乳腺癌用药的担忧第46页ANP和BNPANP和BNP对于ADM发生心肌病时能够提升NP提升普通是在LVEF发生下降以后才会出现，所以ANP和BNP升高不能预测早期心脏毒性。心脏毒性乳腺癌用药的担忧第47页MRIMRI能够检测LVEF和LV肌肉量改变可预计蒽环药品晚期心脏毒性，却无法预计早期心脏毒性心脏毒性乳腺癌用药的担忧第48页放射标识间碘苯甲胍（肾上腺素类似物）与损坏心脏交感神经和累计AD