临床试验的数据和安全监察

临床试验数据和安全监察南京中医药大学从属医院国家药品临床研究基地熊宁宁1临床试验的数据和安全监察第1页序言数据和安全监察是临床试验质量控制关键步骤之一在临床试验开始前就应策划安排数据和安全监察全部临床试验都应制订数据和安全监察计划；必要时需要建立数据和安全监察委员会数据和安全监察是基于临床试验数据规范管理，如及时统计、监查与汇报参考一些国际组织对临床试验数据和安全监察通行做法进行介绍2临床试验的数据和安全监察第2页目标确保受试者安全数据有效性当显著受益或风险被证实时，适时中止试验试验不可能成功取得结论时，适时中止试验3临床试验的数据和安全监察第3页监察范围1临床试验数据审查数据质量，如数据统计完整性和及时性审查试验相关不良事件证据依据预先确定统计指南审查有效性证据→假如审查提醒试验干预办法是有害，或证实干预办法有明确受益，可能需要中止试验4临床试验的数据和安全监察第4页监察范围2临床试验质量审查各中心试验实施情况审查受试者招募和知情同意过程，弱势群体参加试验情况审查研究者和受试者对试验方案依从性，是否存在可能影响试验结果原因，如违反方案、破盲等，以及符合质量要求病例汇报表所占百分比审查是否需要增加观察指标以说明试验结局审查是否存在试验设计问题，如样本量估算审查医学治疗进展，是否影响试验受益/风险比→假如审查提醒试验是无益或无效，可能需要中止试验5临床试验的数据和安全监察第5页监察类型非正式监察亦称为连续累积性监察即对试验主要结局指标等监察项目进行连续地累积性评定正式监察亦称为定时监察即对试验主要结局指标等监察项目按预先确定时点（如每3个月或每招募入组50名受试者）进行中期分析6临床试验的数据和安全监察第6页数据与安全监察计划标准全部临床试验都应制订数据和安全监察计划，并作为临床试验方案主要组成部分数据和安全监察方法和强度应该与临床试验风险以及试验规模和复杂程度相当7临床试验的数据和安全监察第7页数据与安全监察计划试验风险级别评定1最小风险试验预期伤害或不适可能性和程度小于日常生活或者进行常规体格检验和心理测试时所碰到风险这类试验风险如不包括危险性程序非干预办法试验，如抽血，营养评定，行为调查，不使用镇静剂影像学检验，试验标本二次利用，心电图，步态评定，调查/问卷表等8临床试验的数据和安全监察第8页数据与安全监察计划试验风险级别评定2低风险试验风险稍大于最小风险。发生可逆性、轻度不良事件（如活动引发肌肉/关节疼痛或扭伤）可能性增加这类试验风险如低风险干预办法试验，其风险与临床实践中预期产生风险相当，如内窥镜检验，口服糖耐量试验，痰液诱导，皮肤或肌肉活检，鼻腔清洗，腰穿，骨髓活检，要求镇静影像学检验等非治疗性干预办法试验，如行为学研究，精神病学调查，营养性治疗等包括已知可能有安全性问题制剂，但获准在本适应症和人群使用治疗性试验9临床试验的数据和安全监察第9页数据与安全监察计划试验风险级别评定3中等度风险试验风险大于低风险，但概率不是非常高。发生可逆性、中度不良事件（如低血糖发作，支气管痉挛或感染）可能性增加，但有充分监督和保护办法使得其后果最小；严重伤害可能性非常小到几乎没有这类试验风险如既往有明确人体安全性数据，提醒为适度可接收治疗或干预相关风险Ⅰ期或Ⅱ期试验，如胰岛素钳夹试验，静脉糖耐量试验，器官活检等包括弱势群体低风险试验有较小不可逆改变可能性、包括健康志愿者试验10临床试验的数据和安全监察第10页数据与安全监察计划试验风险级别评定4高风险试验风险大于中等度风险。发生严重而连续、试验相关不良事件可能性增加；或者关于不良事件性质或者可能性有很大不确定性这类试验风险如包括新化学药品、药品或装置，不过在人体几乎没有或完全没有毒性数据试验有已知潜在风险包括干预或侵入性办法试验与试验性治疗相关严重不良事件也同时可能因为病人潜在疾病所引发包括集成电路设备植入基因治疗Ⅰ期试验，Ⅲ期多中心对照试验11临床试验的数据和安全监察第11页数据与安全监察计划影响试验风险原因1与干预办法相关潜在风险和毒性问题试验药品制剂工艺或制备方法，是否为非GMP认证企业生产制剂干预办法既往经验，如是否曾经针对试验目标人群、试验目标疾病进行过试验干预办法已知风险，是否有安全性问题统计研究者发起研究与申办者发起研究，后者干预办法是否取得药品监督管理部门同意12临床试验的数据和安全监察第12页数据与安全监察计划影响试验风险原因2试验设计多中心研究与单中心研究盲态试验与非盲态试验抚慰剂使用试验连续时间，如较长时间接收试验干预可能增加非预期不良事件发生率以死亡率和疾病结局指标作为主要或次要效应指标试验是否有为降低风险或增加受益而制订中期分析计划或早期中止试验要求13临床试验的数据和安全监察第13页数据与安全监察计划影响试验风险原因3试验人群试验是否包括弱势人群，如儿童、孕妇、老年人、精神病人或神经系统损伤病人、健康志愿者、囚犯等研究人群潜在健康问题，如受试者健康知识；没有试验干预情况下，临床不良事件数量/频率等14临床试验的数据和安全监察第14页数据与安全监察计划影响试验风险原因4社会敏感领域研究包括少数民族研究，基因治疗研究研究者主要研究者经验和专业知识，执行方案依从性其它原因试验所处阶段。试验数据保密问题，是否侵犯隐私。到达试验目标预期困难，如招募困难，知情同意难以落实，不依从试验方案，试验退出率等15临床试验的数据和安全监察第15页数据与安全监察计划安全监察1临床试验风险级别是决定安全监察强度主要原因对于处于二者之间风险级别，应该就高一级风险级别进行监察下述监察行为是确保受试者安全最基本监察需要，还能够依据试验风险不一样，要求更为频繁监察次数或增加监察行为16临床试验的数据和安全监察第16页数据与安全监察计划安全监察2最小强度监察主要研究者负责监察试验，与试验干预相关全部不良事件将被详细统计在病人医疗文件和病例汇报表中，而且进入试验机构数据库研究者应及时向伦理委员会、申办者和药品监督管理部门汇报非预期不良事件或严重不良事件主要研究者定时对全部不良事件进行累积性审查；负责提交临床试验年度汇报，其内容应包含：预期与非预期不良事件发生率；不良事件等级和归因百分比；不良事件处理说明；受试者退出试验数及其原因说明；违反方案数及其处理说明临床试验机构进行年度审查或回顾性监察双盲临床试验监察处于盲态，有可疑病例揭盲程序17临床试验的数据和安全监察第17页数据与安全监察计划安全监察3低强度监察除上述最小强度监察行为，还包含监查员额外监察主要研究者定时召开研究会议，假如试验风险/受益比出现改变，应及时通知伦理委员会18临床试验的数据和安全监察第18页数据与安全监察计划安全监察4中等强度监察除上述低强度监察行为外，还要求主要研究者亲密监察试验，如主要研究者对不良事件进行实时监察；研究护士在试验干预后要求时间内访问病人，评定干预后出现任何身体或临床情况改变，包含新症状出现以及已经有情况恶化；在受试者出院时给予其本身监察指南，并要求他们有任何相关症状体征时马上与研究者电话联络方案应要求增加试验药品剂量明确标准，最大耐受剂量限定标准，以及中止试验或者终止受试者继续试验标准有外部监察者介入，如必须由安全监察员或者数据安全监察委员会审查不良事件事先要求审查频率，确定多少百分比严重不良事件或非预期不良事件是能够接收19临床试验的数据和安全监察第19页数据与安全监察计划安全监察5高强度监察除上述中等强度监察行为外，还要求全部试验数据将实时进入试验数据监察系统，如按观察随访时点进入电子CRF系统或寄送书面CRF；建立紧急情况下受试者呼救系统，以及与研究者有效联络方式；主要研究者或指定安全监察员将实时跟踪全部试验受试者以发觉不良事件和试验终点，并确保按事先要求SOP汇报全部不良事件大多数高风险临床试验还需要有数据和安全监察委员会。高危、双盲临床试验，大于最小风险多中心Ⅲ期临床试验，包括基因转移或基因治疗临床试验都必须有独立数据和安全监察委员会数据和安全监察委员会应制订监察计划，确定安全审查频率20临床试验的数据和安全监察第20页数据与安全监察计划监察组织监察责任者包括临床试验机构主要研究者，项目责任人或管理人员，申办者委派监查员，数据和安全监察委员会等应明确监察责任者各自职责当研究项目主要由临床试验机构主要研究者和管理人员进行监察时，应将其关于监察和汇报程序要求及其可接收性作为其获取资助条件之一，并在协议中备有证实文件若研究项目由数据和安全监察委员会进行监察，应对其组成、监察内容与频率做好计划安排21临床试验的数据和安全监察第21页数据与安全监察计划主要监察项目试验执行情况需要监察关键变量和监察频率不良事件：等级和归因百分比；不良事件年度汇报计划；可能要求计划外审查触发事件，以及非预期不良事件汇报计划中期分析汇报内容与频率，统计方法，可接触中期分析汇报者管理程序提前中止试验标准试验数据管理22临床试验的数据和安全监察第22页数据与安全监察计划模板普通信息试验方案名称与摘要审查方案伦理委员会委员名称主要研究者、监查员、安全监察员姓名，工作单位及部门，职务或职称，联络电话或传呼机，E-mail假如有数据和安全监察委员会参加，还需说明委员会组成，职责分工23临床试验的数据和安全监察第23页数据与安全监察计划模板试验风险评定影响试验风险原因试验风险级别24临床试验的数据和安全监察第24页数据与安全监察计划模板安全监察强度安全监察强度监察责任者监察方式25临床试验的数据和安全监察第25页数据与安全监察计划模板不良事件处理与汇报描述试验干预办法预期风险和不良事件不良事件风险最小化办法，包含不良事件医疗治疗计划，揭盲程序，中止试验要求等不良事件分级标准和归因标准26临床试验的数据和安全监察第26页数据与安全监察计划模板不良事件年度汇报计划非预期不良事件汇报计划严重不良事件汇报计划27临床试验的数据和安全监察第27页数据与安全监察计划模板安全审查计划由谁审查和审查频率最小风险到低风险研究，普通只需要年度审查中等度风险到高危干预办法试验，可能需要季审、月审或甚至更频繁审查28临床试验的数据和安全监察第28页数据与安全监察计划模板监督试验执行谁将审查纳入/排除标准是否遵照招募受试者方案，包含弱势群体招募情况查证数据采集和安全性汇报准确性、完整性和及时性可能影响试验结果或危及试验数据机密性原因（如违反方案，非盲态等）可能影响受试者安全或试验伦理学主要新资料假如有数据和安全监察委员会参加，需要监察各中心执行情况，审查试验中期分析汇报29临床试验的数据和安全监察第29页数据与安全监察计划模板数据管理标准负责数据采集和保留人员数据保留场所描述在整个试验过程中预防数据丢失、数据修改或不妥使用而采取任何安全性办法30临床试验的数据和安全监察第30页数据与安全监察委员会名称DataandSafetyMonitoringBoards（DSMB）IndependentDataMonitoringCommittee（IDMC）DataMonitoringCommittee（DMC）DataReviewBoard（DRB）31临床试验的数据和安全监察第31页数据与安全监察委员会职责审查和评价累积安全性数据审查和评价试验执行情况和进程仅在预先制订了有效性数据中期分析计划、或含有明确评定有效性证据统计学标准情况下，审查和评价试验有效性数据向新药申办者或临床研究课题项目组织管理者提供关于继续试验、修改方案或中止试验提议32临床试验的数据和安全监察第32页数据与安全监察委员会建立条件全部Ⅲ期临床试验，以及多中心、盲法、高风险（如试验目标疾病死亡或伤残率较高、试验干预办法毒副作用较大）、或包括弱势群体Ⅰ、Ⅱ期临床试验，建立数据和安全监察委员会可能是适当，或都应该得到它支持许多Ⅰ期和Ⅱ期临床试验干预是低风险，没有必要任命一个数据和安全监察委员会；研究者或监查员连续亲密监察，及时向伦理委员会和药品监督管理部门汇报不良事件，可能是充分、适当监察形式在有些情况下，为了确保研究受到亲密监察，以早期发觉不良事件，新药临床试验申办者或临床研究课题项目组织管理者可能指定一个独立个人进行监察，负责对不良事件监测系统或知情同意过程、乃至对中止研究提出提议33临床试验的数据和安全监察第33页数据与安全监察委员会组员资格必须具备解释临床试验数据、评价受试者安全性专业知识组员数取决于试验复杂性以及可能风险级别，通常包含所研究疾病临床教授，生物统计学家，临床试验方法学教授，生物伦理学家，试验管理人员等可依据审查项目标专业，聘请或委任特邀教授提供咨询意见任何组员必须独立于研究者和申办者，不应该直接参加试验实施；不应该拥有任何可能影响其公正性和独立决议利益冲突接收任命组员应签署一项相关会议审议内容和相关事宜保密承诺隶属于试验机构组员应该将自己看作代表病人利益，而不是试验机构利益34临床试验的数据和安全监察第34页数据与安全监察委员会会议会议频率取决于受试者纳入速度，安全性问题或非预期不良反应，数据有效性，以及预定中期分析试验开始后，只要有必要，数据和安全监察委员会就应召集会议，最少每年一次，以监察累积安全性数据和纳入数据，审查研究进程，讨论可能影响研究按原计划继续进行原因首次会议：审查数据和安全监察计划，工作程序公开会议：（完全盲态下）审查试验质量，全部不良事件非公开会议：（保持试验组别盲态形式下）审查安全性和有效性数据中期分析执行会议：讨论公开会议和非公开会议审查结果，形成提议35临床试验的数据和安全监察第35页数据与安全监察委员会提议1按照当前方案设计继续进行试验依据委员会列举意见修改试验方案后，继续进行试验因为安全性问题，提议中止全部或某个试验组临床试验，制订跟踪审查计划以使受试者伤害最小化因为有效性原因，如研究性治疗显示有效概率很小，或研究干预办法比预期所需样本量