药效学医学知识宣讲

1药品效应动力学

赵良才Pharmacodynamics药效学医学知识宣讲1/922目标要求1、掌握药品治疗作用和不良反应；

2、掌握药品量效关系；3、了解药品作用机制；药效学医学知识宣讲2/923第一节：药品基本作用第二节：药品剂量与效应关系第三节：药品与受体作用于受体药品药品作用机制药品构效关系和量效关系药效学医学知识宣讲3/924第一节药品基本作用药效学医学知识宣讲4/925一、药品作用与药理效应药品作用drugaction

：指药品对机体细胞初始作用,药品对机体生理功效和细胞代谢影响；是动因。药理效应pharmacologicaleffect

：药品作用于机体后，机体器官原有功效水平改变，是结果。药效学医学知识宣讲5/926

药品作用基本表现这种改变有：兴奋excitation

抑制inhibition药效学医学知识宣讲6/927（一）兴奋作用（excitation)功效提升——兴奋功效正常功效降低药效学医学知识宣讲7/928（二）抑制作用(inhibition)功效降低——抑制功效正常功效亢进药效学医学知识宣讲8/929药品作用方式按作用部位：局部作用全身作用药效学医学知识宣讲9/9210药品作用选择性(selectivity)选择性：组织器官对药品敏感性或亲和力敏感性高，亲和力高——选择性高

——特异性高——作用面窄敏感性低，亲和力低——选择性低——特异性低——作用面广药效学医学知识宣讲10/9211药品作用两重性两重性：好——治疗作用(therapeuticeffect)（效果）

不好——不良反应adversedrugreaction，ADR

；如阿托品：解痉——治疗腹痛（治疗）抑制腺体分泌——口干（不良反应）药效学医学知识宣讲11/9212二、药品治疗作用：符适用药目标，到达防治疾病作用。（1）对因治疗

etiologicaltreatment

：消除病因大叶性肺炎——肺奈瑟菌感染（致病因子）

青霉素——杀死肺奈瑟菌；（2）对症治疗symptomatictreatment：改进症状风湿性关节炎—关节红、肿、热、痛布洛芬——消除症状药效学医学知识宣讲12/9213三、药品不良反应

adversedrugreaction，ADR

；

不符适用药目标，与治疗作用无关。1、副反应（副作用）2、毒性反应3、后遗效应4、变态反应5、停药反应6、特异质反应

药效学医学知识宣讲13/9214（1）副反应（副作用）

sidereaction

：

在治疗量下，与治疗目标无关反应可预知，难防止，随用药目标而发生改变。产生原因：选择性低药效学医学知识宣讲14/9215（2）毒性反应toxicreaction

：定义：剂量过大或使用时间过长，对机体组织器官产生严重损害。—能够预知和应该防止—控制用药量及使用时间药效学医学知识宣讲15/9216急性：发生快且多个器官功效损害。慢性：发生慢，肝、肾、骨髓、内分泌功效损害。

如异烟肼：损害肝脏；磺胺——肾功效。如安定：中毒死亡；

包含致癌、致畸、致突变；(1953,酞胺哌啶酸，“沙立度胺”反应停海豹婴儿)药效学医学知识宣讲16/9217药效学医学知识宣讲17/9218停药后，血药浓度下降到最低有效浓度以下时，对机体产生药理效应。

（3）后遗效应residualeffect

：如：安定——头痛、困乏；

药效学医学知识宣讲18/9219（4）变态反应allergicreaction

：原因：抗原或半抗原——药品本身、药品代谢产物或药剂中杂质不正常免疫反应，也称过敏反应轻：皮疹、药热——停药后可消失——

青霉素、磺胺；重：过敏性休克——青霉素——

AD+GCS抢救——皮试；—过敏体质病人多见药效学医学知识宣讲19/9220*（5）停药反应

withdrawalreaction

：某药治疗某病到达了很好疗效突然停药——原有病症加剧.（反跳）高血压—可乐定—降压—突然停药—血压上升；药效学医学知识宣讲20/9221*（6）特异质反应

idiosyncrasy

：有病人对一些药品反应尤其敏感，用了这种药品出现与正常人不一样反应原因：遗传所致

蚕豆病（溶血性贫血）—先天性6-G-PD缺乏—蚕豆、磺胺类药品药效学医学知识宣讲21/92GlucoseG-6-PATPADP6-PGAcidG-6-PD↓NADPNADPH↓GSSGGSH↓H2O2↑↑H2O↓HemolyticanemiaOxidizingagentAbsenceofG-6-PDsulfonamidesvitaminKprimaquineanminopyrinebroadbeans+glucose-6-phosphateDehydrogenase,G-6-PDBtypeofADROxidizedglutathionreduced药效学医学知识宣讲22/9223

在一定剂量范围内，剂量与效应间关系，称量效关系(Dose-effectrelationship)

。效应-剂量；效应-浓度。药品剂量大小→血药浓度高低→作用部位药品浓度→药效强弱。以剂量或浓度为横坐标，以效应为纵坐标，即得量效曲线(dose-effectcurve)。药品剂量与效应关系药效学医学知识宣讲23/9224剂量（Dose）效应（Effect）药效学医学知识宣讲24/92：continousdosingRelationshipofADR&drugconcentrationsidereactiontoxicreactionaftereffect

withdrawalreaction

allergicreaction

idiosyncrasywithdrawalMinimumeffectivedose

drugconcentrationtimeMinimumtoxicdose药效学医学知识宣讲25/9226药效：药品作用所产生效应依据所观察指标不一样，分为量反应质反应药效学医学知识宣讲26/92Dose-responserelationshipGradedQuantal• Measuredinasinglebiologicunit• RelatesdosetointensityofeffectMean±standarddifference(x±s)(ttest)• All-or-nonepharmacologiceffect• Populationstudies(χ2test)• Relatesdosetofrequencyofeffect•ContinuousscaleDoseBPmmHgDoserate(%)Dose-responserelationship药效学医学知识宣讲27/92Dose-responserelationshipcontrol-21-17-22-25-18-29-20-31-25-18-22.6±4.8test-25-31-28-27-18-35-28-28-35-28-28.3±4.9Statistics(Ttest)

SignificantP<0.05

Theantihypertensiveeffectofanewdrugtobloodpressure(mmHg)wasresearchedinhypertensivescontrol+-++-++++-7/1070%test++++-+++++9/1090%Statistics(χ2test)NotsignificantP>0.05GradeddataQuantal

data药效学医学知识宣讲28/9229一、量反应：

药理效应强度可用数字或量分级表示，如心率、血压等。直方双曲线S型曲线药效学医学知识宣讲29/9230最小有效量最小有效浓度阈剂量、阈浓度最大效应效能半最大效应浓度几个特定位点药效学医学知识宣讲30/9231二.质反应：

观察药理效应是用阳性或阴性，如死亡、睡眠、麻醉、惊厥等。

药效学医学知识宣讲31/9232质反应量效曲线100%ElogC50%量效曲线死亡曲线ED50LD50药效学医学知识宣讲32/9233半数有效量ED50半数致死量LD50药效学医学知识宣讲33/9234量效曲线中几个特定位点

（1）半数有效量50%effectivedose

：能够引发量反应中50%最大效应剂量（浓度）或能够引发质反应中50%反应剂量（浓度）（ED50、EC50）（2）半数致死量50%lethaldose

、半数中毒量：引发二分之一动物死亡或中毒剂量（浓度），LD50、TD50

药效学医学知识宣讲34/9235●效价强度或效价（potency）就是看产生相等效应时药品剂量差异A药效价：B药效价=B药剂量：A药剂量●效能（maximumefficacy）指药品最大效应，比较效应差异评价药品作用强弱指标：药效学医学知识宣讲35/92药效学医学知识宣讲36/92

BEAC

logD(C)potency：efficacy：thresholddose：slope：Ａ＞Ｂ＞ＣＢ＞C＞ＡＣ＞Ｂ＞ＡＡ＝Ｂ＞ＣGradedresponse药效学医学知识宣讲37/92EfficacyandpotencyIngeneral,efficacyisusuallyusedinclinical,forbettereffectionofthedrug,Whilepotencyismoreusedinthelab,forconcentrationofthedrug.药效学医学知识宣讲38/9239●治疗指数●安全指数●安全范围评价药品安全性指标：药效学医学知识宣讲39/9240治疗指数（therapeuticindex，TI

）：药品作用安全性

LD50

ED50

TI=≥3治疗指数越大，药品越安全

－药效学医学知识宣讲40/92ComparisoninTIofWarfarinandPenicillin药效学医学知识宣讲41/92

TheTImaybemisleadingifthedose-responsescurvesforeffectivenessandtoxicityhavedifferentslopes(i.e.,notparallel).Therefore,theSafetyindex

(SI)maybemoreuseful.

Safetyindex(SI)

SI＝LD5/ED95PharmacodynamicsQuantalresponse药效学医学知识宣讲42/9243安全指数=安全范围：ED95-LD5之间距离，距离越大越安全；两个药品治疗指数一样，安全范围可能不一样：

最小中毒量LD1最大治疗量ED99药效学医学知识宣讲43/92第三节药品与受体44药效学医学知识宣讲44/9245药品作用机制Mechanismofaction一、非特异性药品作用机制二、特异性药品作用机制药效学医学知识宣讲45/9246非特异性药品作用机制理化性质：解离度，溶解度，表面张力等。药效学医学知识宣讲46/9247中和胃酸H+H++H+OH—胃溃疡苏打饼干

例：碳酸氢钠（碱性）+胃酸=H2O缓解胃痛

药效学医学知识宣讲47/9248芒硝（硫酸镁）——口服肠道难吸收——高渗状态——阻止肠道水分吸收——容积性泻药；H2OH2OH2OH2O药效学医学知识宣讲48/9249特异性药品作用机制药品生物活性与其化学结构亲密相关。据作用于细胞靶点可分:（一）对酶影响：如新斯明（二）作用于细胞膜上离子通道：如钙拮抗剂（三）影响递质释放麻黄碱（四）影响自体活性物质解热药（PG）（五）影响受体药效学医学知识宣讲49/9250受体理论

（Drugs`receptor）

药效学医学知识宣讲50/9251受体理论起源和发展（1）1878年Langly最早提出受体假设——阿托品和毛果香碱对猫唾液分泌含有拮抗作用。1905年，烟碱与箭毒对骨骼肌兴奋和抑制作用；——神经和效应器之间有“接收物质”

（2）1913年Ehrich认为受体与药品结合含有特异性，即“锁与钥匙”关系；提出受体(receptor)概念

（3）1933年Clark说明了受体与药品构效关系，并于1937年提出了占领学说；

（4）因为放射性自显影技术发展，以及电子计算机技术发展，对受体分子结构、立体结构、亚型、分布、功效有了比较明确认识。药效学医学知识宣讲51/9252最早发觉N型乙酰胆碱受体就是由α×2、β、γ、δ5个亚单位组成钠离子通道，在α亚单位上各有一个乙酰胆碱结合点。药效学医学知识宣讲52/9253一、受体概念(1)受体(receptor)：受体是一类介导细胞信号转导功效蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并经过中介信息放大系统，触发后续生理反应或药理效应。受点(bindingsite);配体(ligand)内源性配体（递质、激素、自体活性物质）外源性配体（药品、毒物）。

受体效应系统生理反应药理效应信号转导、传递和放大受点药品第三章药品效应动力学药效学医学知识宣讲53/9254特异性(specificity)：光学异构体灵敏性(sensitivity)：与很低浓度配体结合即产生效应饱和性(saturability)：受体数目一定，同类配体竞争可逆性(reversibility)：与酶区分亚细胞或分子特征：亚型、区域分布性、动态改变配体结合试验资料与药理活性相关二、受体特征药效学医学知识宣讲54/9255（一）占领学说(20世纪30年代)：（二）修正受体占领学说(50年代)三、受体与药品相互作用解释药品作用、机制、以及药品构效关系。药效学医学知识宣讲55/9256药品效应与药品占领受体数量成正比，药品与受体相互作用是可逆，药品占领受体数量与受体周围药品浓度、单位面积或单位容积内受体总数相关。（一）占领学说(occupation)药效学医学知识宣讲56/9257（二）修正受体占领学说受体学说曾经处理了很多问题，得到了广泛应用，但占领学说不能处理全部问题，而且还碰到了一些不能处理问题，如：1、完全激动剂只需要少许就能发挥最大药效；发挥最大效应时，95%-99%受体未被占领。2、药品效应与占领受体数目不成百分比。药效学医学知识宣讲57/92581954年Ariens：药品与受体结合，既要有亲和力又要有内在活性，才能激动受体产生效应。1956年Stephenson：药品仅占领小部分受体即可产生最大效应，未被占领受体称贮备受体（sparereceptor)。激动药占领受体须达一定阈值才开始出现效应，阈值以下称为缄默受体(silentreceptor)。药效学医学知识宣讲58/9259D:药品；R：受体；DR：药品-受体复合物；E：效应。受体药品反应动力学设受体总数为RT，RT=[R]+[DR]，则：KD为解离常数，则：经推导得：即：药效学医学知识宣讲59/92601.亲和力（affinity）:

药品与受体结合能力.

用kD表示，kD为药品-受体复合物平衡解离常数，kD=[D][R]/[DR]，单位为摩尔，数值上等于引发最大效应二分之一时（50%受体被占领）所需药品剂量。KD=EC50（半效能浓度）。亲和力和内在活性

E=1/2Em,[DR]=1/2[RT]时，即：KD=[D]药效学医学知识宣讲60/9261

pD2：药品与受体结合能力.用亲和力指数（pD2）表示，pD2

是KD负对数。pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)=lg(K’)。

KD小，pD2大，亲和力大。

亲和力指数药效学医学知识宣讲61/92622.内在活性（intrinsicactivity）：药品与受体结合后使受体激动并产生效应能力;用α（0~1)表示;是同系列药品效应大小之比，α越大，效能越大。药效学医学知识宣讲62/9263主要内容：药品与受体结合产生效应，不但要有亲和力，还要有内在活性（0≤α≤1）判断两个药品效应强弱指标是：

（1）当两药亲和力相等时，其效应强度取决于药品内在活性强弱；

（2）当两药内在活性相等时，其效应强度取决于亲和力大小；药效学医学知识宣讲63/9264四、作用于受体药品（1）完全激动药（2）部分激动剂（3）竞争性拮抗剂（4）非竞争性拮抗药药效学医学知识宣讲64/9265激动剂(agonist)

拮抗剂(antagonist)

α＝1时，药品为完全激动剂fullagonist0＜α＜1时药品为部分激动剂partial

agonist

。α＝0时，药品为拮抗剂。药效学医学知识宣讲65/9266有很高亲和力和内在活性(α=1)，不需要全部占领受体就能产生最大效应（E）。１、激动剂（agonist)（１）完全激动剂（fullagonist)药效学医学知识宣讲66/9267【特点】0<<100%，含有激动药和拮抗药双重特征。

如喷他佐新（镇痛新，pentazocine),布托啡诺(butorphanol)为阿片受体部分激动药。

（２）部分激动剂(partialagonist)药效学医学知识宣讲67/9268２、拮抗剂(antagonist)

:

能与受体结合，含有较强亲和力而无内在活性(α=0)。以拮抗作用为主，兼有微弱内在活性（0<α<1），称为部分拮抗剂。如含有内在拟交感活性β-受体阻断药：吲哚洛尔(pindlol),醋丁洛尔(acebutolol)。先用利血平耗竭内源性儿茶酚胺，可表现为β-受体激动作用。

药效学医学知识宣讲68/9269（１）竞争性拮抗剂：

（competitiveantagonists)

药品与受体有较强亲和力，但缺乏内在活性（α=0），本身不能引发效应，但能占据一定量受体，产生拮抗激动剂作用如心得安；药效学医学知识宣讲69/9270竞争性拮抗药药效学医学知识宣讲70/9271

pA2：表示竞争性拮抗药作用强度，其含义：当激动药与拮抗药适用时，若2倍浓度激动药所产生效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引发效应，则所加入拮抗药摩尔浓度负对数值为pA2。

拮抗参数药效学医学知识宣讲71/9272（２）非竞争性拮抗药两种药品同用，不是作用于相同受体，非竞争性拮抗剂不与激动剂争夺同一位点，其与受体结合相对不可逆，可引发构型改变，干扰激动剂与受体结合。但能改变激动剂量效曲线，使量效曲线抑制，斜率降低，最大效应压低。药效学医学知识宣讲72/9273非竞争性拮抗药药效学医学知识宣讲73/9274变构学说和能动学说变构学说：二态学说，即受体有两种构象，无活性静息态（R）和有活性活化态（R*）激动剂：与R*结合产生效应；拮抗剂：与R结合不产生效应；部分激动剂：与R和R*均能结合；能动学说：受体与药品结合不能直接产生效应，必须经过一系列能动过程，如受体运动、偶联、传递和介导。药效学医学知识宣讲74/92751、细胞膜受体2、细胞浆受体3、细胞核受体位于细胞膜上位于胞浆内如甲状腺素受体；如肾上腺素受体、胰岛素受体、阿片受体、组胺受体、多巴胺受体等；如肾上腺皮质激素受体、性激素受体；位于靶细胞细胞核内五、受体类型药效学医学知识宣讲75/9276依据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置特点1、G-蛋白偶联受体3、含有酪氨酸激酶活性受体2、含离子通道受体4、调整基因发达受体药效学医学知识宣讲76/9277G蛋白耦联受体（ReceptorcoupledtoaG-protein）:

Adrenaline、5-HT、dopamine、ACh(M)、opium、prostaglandin。受体类型药效学医学知识宣讲77/9278

G-蛋白：是一类存在于细胞膜内侧调整蛋白，由α、β、γ组成三聚体静息状态与GDP结合（βαγ-GDP）受体+G-蛋白结合后分解α-GDP与βγ，在Mg2+——α-GTP、GDP—产生效应α-GTP——GDP-αβγ。Gs——激活cAMP;Gi——激活cGMP；G-蛋白还可激活GC、PLA2、PLC、调整钙、钾通道，介导各种效应。药效学医学知识宣讲78/9279配体门控离子通道受体（directlygate-controlledionicchanneledreceptor）：N型ACH受体，GABA受体。药效学医学知识宣讲79/9280

（三）环磷鸟苷（cGMP）

GTPGCcGMPPDE5-GMP。作用与cAMP相反，使心脏抑制、血管舒张、肠腺分泌等，还可激活蛋白激酶G而引发各种效应。药效学医学知识宣讲80/9281