(30)-药物化学药学制剂绪论

药物化学第一章绪论学习目标熟悉药物化学的概念，并进一步熟悉其内涵，熟悉药物化学的研究内容；了解药物化学的发展过程，了解药物化学的学习方法什么是药物药物是人类用来预防、治疗、诊断疾病或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。包括天然药物（植物药、抗生素、生化药物）、合成药物和基因工程药物等。药物化学

（MedicinalChemistry）药物化学是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。药物化学的研究内容药物化学是连接化学与生命科学并使其融合为一体的交叉学科。既包含着化学科学，需要研究化学药物的化学结构特征、与此相联系的理化性质、稳定性状况；同时又必须涉及生命科学的内容，需要了解药物进入体内后的生物效应、不良反应及生物转化等化学-生物学内容。而如何设计和合成新药，是药物化学的重要内容。学习方法特别强调“结构决定性质”，“结构为核心”的发散式学习方法为主由结构联系性质、制备、作用、命名等知识，使学习内容互有联系，形成一个整体。学习中宜重视结构与性质的关系，并以结构、稳定性、鉴别之间的关系为学习掌握的重点。学习方法通过学习，要求能由结构推测其性质和化学稳定性，对制剂中可能发生的变化及制备、贮存中可能产生的杂质等能有一定的推测和解释的理论知识，并能利用典型反应对药物进行定性鉴别。药物化学的起源与发展药物是人类为了繁衍生息而对自然界进行改造的过程中发现和发展起来的，与药物化学的研究和发展密不可分，也与化学、生物学、医学的研究密切相关。药物发现和研究的历程贯穿在药物化学发展的整个过程中，药物化学是新药发现的领头学科。1.以天然活性物质和简单合成化合物为主的药物发现时期研究的重点主要是从已在临床上应用的植物、矿物中提取和分离有效成分，并确定其化学结构。1820年，从金鸡纳树皮中分离得到奎宁；1821年从咖啡豆中分离得到咖啡因；金鸡纳霜咖啡豆1.以天然活性物质和简单合成化合物为主的药物发现时期1831年，从罂粟的未成熟果实中分离吗啡1833年，从颠茄等茄科植物中分离得到阿托品，1860年，从古柯树叶中分离得到可卡因这段时间药物发展的主要特征是根据民间使用和记载的植物药，从中分离得到活性天然产物加以使用，往往不做任何修饰和改造直接用于临床，成为该时期药物化学发展的主要内容。1.以天然活性物质和简单合成化合物为主的药物发现时期人们开始探索药物的药效基团、作用模型、受体结构和构效关系。1868年，Brown和Fraser第一次提出化学结构与生理活性有一定的联系；Ehrlich提出了化学治疗药的概念1878年，lnagley首次提出了受体概念。由于当时，科学水平的限制，或仅依据零星的药理和化学的实验，对于问题的认识是很不够的，孤立的注意基团的特殊效应，而忽略了分子结构的整体性。2.以合成药物为主的药物发展时期始自20世纪初至20世纪50年代。药物化学研究的中心转向由多数产生同样药理作用的化合物中寻找产生效应的共同的基本结构。在此基础上总结和应用了药物化学的一些基本原理，如电子等排原理和拼合原理，利用这些原理改变基本结构上的取代基或扩大基本结构的范围，从而得到较多的有效药物。2.以合成药物为主的药物发展时期

息(Prontosil)研究发展磺胺药百浪多息磺胺药百浪多息磺胺TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine19392.以合成药物为主的药物发展时期1897年Bayer公司化学家FelixHoffman首次合成了乙酰水杨酸。1899年Bayer公司将其上市，取名为阿司匹林（aspirin），成为第一个畅销药物。1915年，阿司匹林成为非处方药。1971年JohnVane发现阿司匹林能抑制前列腺素的合成，首次阐明其作用机理，Vane因此获得1982年诺贝尔生理或医学奖。医生推荐：一天一片Aspirin，

可降低心脏病风险。“沙利度胺”事件沙利度胺不但是良好的镇静药物，而且孕妇服用它之后可以减轻妊娠期呕吐反应，20世纪50至60年代初期在全世界广泛使用，但也妨碍了孕妇对胎儿的血液供应，导致大量“海豹畸形婴儿”出生R-

(+)

-,镇定剂S-(-)-,使胎儿畸形2.以合成药物为主的药物发展时期研制的新药在上市前，只要发现分子有手性时，尽可能以单个对映体上市，一定将她们对应的化学及生物活性研究的十分清楚。在现存的1500种左右的化学药物中，有528种是具有手性结构的药物。现代新药设计，大致可分为机遇疾病发生机制的药物设计和基于药物作用靶点结构的药物设计。现有的已知药物作用靶点有480多个，其中受体占45%，酶占28%3、药理活性评价为指导的药物设计时期20世纪60年代对构效关系的研究，开始由简单的定性研究走上定量研究。在此基础上发展起来的定量构效关系，是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究结构---活性之间的量变规律，为药物设计、先导化合物的结构优化和结构改造，提供理论依据和指导。3、药理活性评价为指导的药物设计时期20世纪70年代后期的喹诺酮类合成抗菌药物的研究中，结合2D-QSAR，发现了诺氟沙星，从而研究和开发出一大批含氟的喹诺酮类抗菌药物。2Dand3D-QSARstudyon4-anilinoquinozaline3、药理活性评价为指导的药物设计时期新药研究的另一个重要特点是药物化学和药理学相互合作，药理学及相关学科与药物化学的合成为新药的研制提高了效率。如非甾体抗炎药吡罗昔康的研发。由于大多数非甾体药物，如阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸等都含有羧酸基团，会产生胃肠道刺激副作用。3、药理活性评价为指导的药物设计时期为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物，发现了苯并噻嗪药物吡罗昔康，这类药物虽无羧基，但却有酸性，所引起的胃肠道刺激反应比常见的非甾体抗炎药要小。4、以疾病生物学机制引导的合理药物设计时期20世纪80年代以后，在固相合成方法基础上发展起来的组合化学（Combinatorial

Chemisty)技术使同时间内合成大量不同结构顺序或不同取代基及取代位置的化合物成为可能。组合化学结合合理药物设计，进行新药分子的设计和合成，建立分子多样性的化合物库，结合高通量筛选技术，进行大范围、快速、高效的活性筛选，加快了新药设计和发现的速度。CEN报道：大连理工大学环境学院“化学组合技术捕捉与降解水体中微污染物”研究4、以疾病生物学机制引导的合理药物设计时期另一方面，分子生物学等生命科学的发展，揭示了疾病发生与发展的过程，为人们认识疾病提供了理论基础，也为新药的研究提供了新的方向。通过对胃酸分泌过程的认识，先后采用合理药物设计获得组胺H2受体拮抗剂替丁类和质子泵抑制剂拉唑类抗溃疡药物；通过对肾素-血管紧张素-醛固酮系统在血压调节过程中的作用的认识，研究发现了血管紧张素转化酶抑制剂普利类抗高血压药物和血管紧张素I

(Angiotensinl)

受体拮抗剂沙坦类抗高血压药物。通过对体内胆固醇生物合成过程的了解，发现通过抑制羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）可以干扰体内胆固醇合成达到降血脂的目的，创制了一批羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂他汀类降血脂药物。他汀类降血脂药物4、以疾病生物学机制引导的合理药物设计时期尤其是肿瘤药物的研究有了较大的突破，发现了多种具有不同作用机制的抗肿瘤药物。蛋白激酶是一种磷酸转移酶，通过催化磷酸基团从ATP转移到底物蛋白的受体氨基酸上，在调节代谢、基因表达、细胞生长、细胞分裂和细胞分化等方面起关键性作用。4、以疾病生物学机制引导的合理药物设计时期蛋白质酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase,PTK）选择性抑制剂伊马替尼（imatinib）趋势生命科学的迅猛发展使新药的设计和研究由单纯的化学方法向以生物学为导向的，化学和分子生物学相结合的方向发展。近年来发展起来的化学生物学(Chemical

Biology)就是使用小分子作为工具(或探针)研究和解决生物学的问题或通过干扰/调节正常过程了解蛋白质的功能。在某种意义上，使用小分子调节目标蛋白质与新药研究相类似。3.近代药物化学发展时期通过合理药物设计而发现新药，尤其是在结构生物学、分子生物学、计算机科学等学科及生物技术、合成及分离技术高度发展的今天，人们更希望能够通过对生物靶分子结构的了解，用计算机模拟设计、高效合成技术加快新药发现的速度，降低新药开发的成本。通过对体内胆固醇生物合成过程的了解，发现通过抑制羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）可以干扰体内胆固醇合成达到降血脂的目的，创制了一批羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂他汀类降血脂药物。他汀类降血脂药物现代新药设计基于疾病发生机制的药物设计（mechanismbaseddrugdesign）。基于药物作用靶点结构的药物设计（structurebaseddrugdesign）。据统计，现有已知的药物作用靶点有480多个，其中受体占45%、酶占28%。以受体作为药物的作用靶点与受体有关的药物可区分为激动剂（agonist）和拮抗剂（antagonist）受

体药

物激动或抑制用

途M型乙酰胆碱受体氯贝胆碱激动胃肠道痉挛异丙基阿托品拮抗支气管哮喘肾上腺素能受体b阿替洛尔拮抗心律失常肾上腺素能受体a2可乐定（氯压定）激动高血压盐酸右美托咪定激动镇静药

肾上腺素能受体b1/b2普萘洛尔（心得安）拮抗心律失常

肾上腺素能受体a1特拉唑嗪拮抗高血压以酶作为药物的作用靶点酶是一类重要的药物作用靶点，酶的功能情况与许多疾病有关。高度亲和力和特异性酶抑制剂将使药物具有更专一的治疗价值。酶药

物用

途血管紧张素转化酶（ACE）卡托普利降血压HMG-CoA还原酶洛伐他丁降血脂环氧化酶-2（COX2）阿司匹林抗炎芳构化酶氨鲁米特乳腺癌二氢叶酸还原酶甲氧苄啶抗菌二氢叶酸合成酶磺胺甲基异噁唑抗菌以离子通道作为药物作用的靶点

自从发现二氢吡啶类化合物——硝苯地平用于高血压有良好效果，钙离子通道剂作为一类新作用靶点药物迅速地发展起来，至今已上市的“地平”类药物已有几十种；钙离子通道、钾离子通道、钠离子通道、氯离子通道等。以核酸作为药物的作用靶点

以核酸为靶点的新药开发主要是开发新的抗肿瘤及抗病毒药。反义技术（antisensetechnology）是以核酸DNA或RNA为模板寻找能反向互补结合的核苷酸片段，是以核苷酸为靶点的新药设计的体现。我国医药的发展我国在古代，草药即被用来治疗疾病，有“神农尝百草”的传说。神农氏公元1～2世纪的《神农本草经》收载365种药物。明代李时珍的1587年《本草纲目》，收载1892种植物、动物和矿物药。1949年以前由于我国在现代科学技术研究方面比较落后，特别是化学工业几乎是空白，极大的影响了我国药学事业的发展。中华人民共和国成立后，我国药学事业有很大发展，经过几十年建设我国药品生产和新药研究从无到有，已建成了比较完整的生产和研究体系。中国科学家屠呦呦获得2015年诺贝尔生理学或医学奖。获奖理由是“forherdiscoveriesconcerninganoveltherapyagainstMalaria”以青蒿素为来源的创新药物研究第二节化学药物的质量与纯度药物质量药物的纯度药物的疗效和不良反应药物的内在质量药物的外在质量评定药物质量的两个方面药物的杂质在生产、贮存过程中引进或产生的药物以外的其他化学物质，包括由于分子手性的存在而产生的非治疗活性的光学异构体。药物质量标准中两个重要的指征一是药物的纯度，即有效成分的含量；二是药物的杂质限度。药物的质量标准即在不影响药物的疗效，不产生严重不良反应的原则下制定，便于药物的制造、贮存和生产，确定有效成分的含量和杂质的限度指标。药物纯度的意义一般化学品，只考虑由杂质的存在可能引起的会影响其使用目的和范围的化学变化，而不考虑这些杂质所引起的生理作用。药物中的杂质可能会带来非治疗活性的毒副作用。化学药品和试剂不能作为药物直接使用。药物的质量标准《中华人民共和国药典》；药典就是国家控制药品质量的标准，是管理药物生产、检验、供应和销售及使用的依据，具有法律的约束力。未列入国家药典的药品，必须按经国家批准的《国家药品标准》进行生产和销售。第三节药物的命名药品名称每一种药物都有一个特定名称，通常有三种类型的名称国际非专有名化学名称商品名国际非专有名（INN）

internationalnon-propriet