(11)-抗代谢药物药物化学药学制剂

抗代谢药物

AntimetabolicAgents

抗代谢药物抗代谢药物

通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。分类一、嘧啶拮抗物二、嘌呤拮抗物三、叶酸拮抗物抗代谢物结构上的显著特点是与代谢物很相似,大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得到的。例如利用生物电子等排原理,以F或CH,代替H、S或以CH代替O，NH2或以SH代替0H等。代谢拮抗原理基本代谢物相似的化合物与特定的酶竞争性结合抑制酶的催化作用干扰基本代谢物的利用形成无功能的伪生物大分子掺入作用而致致死合成影响细胞生长及存活教学目标1、掌握典型药物氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤的结构、理化性质和用途。2、熟悉卡莫氟的结构和用途3、了解抗肿瘤药物的发展和主要类别、作用机理。一、嘧啶拮抗物

（一）氟尿嘧啶（5-FU）尿嘧啶U5-氟尿嘧啶5-FUC-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解；氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。一、嘧啶拮抗物

理化性质（1）白色或类白色结晶或结晶性粉末，可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液；（2）在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定，分别生成6-磺酸基尿嘧啶和开环产物；（3）结构中含有稀键，遇Br2液发生加成，Br2的红色消失。

一、嘧啶拮抗物

作用机理一、嘧啶拮抗物

抗代谢药物——胸腺嘧啶脱氧核苷酸+HNu-Enz+FH2作用机理一、嘧啶拮抗物

临床应用广谱抗肿瘤药，是治疗实体肿瘤的首选药物绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎结肠癌、直肠癌胃癌乳腺癌头颈部癌等可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用第一、嘧啶拮抗物

作用特点和适应证与氟尿嘧啶相似，但毒性较低。氟尿嘧啶的前药替加氟双呋氟尿嘧啶一、嘧啶拮抗物

卡莫氟氟尿嘧啶的前药抗瘤谱广，治疗指数高，用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳腺癌的治疗，特别是结肠癌和直肠癌的疗效较高。主要用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌的治疗。去氧氟尿苷二、嘌呤拮抗物

（一）巯嘌呤（6-MP）次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体；嘌呤类拮抗物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物；主要用于各种急性白血病的治疗，但水溶性差。鸟嘌呤腺嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤二、嘌呤拮抗物

作用机制

在体内转变为活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA和RNA的合成。（一）巯嘌呤（6-MP）二、嘌呤拮抗物

水溶性好，选择性高水溶性差前药，被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解释放出6-MP巯嘌呤mercaptopurine磺硫嘌呤钠（溶癌呤)tisupurine自主研制（二）溶癌呤（磺巯嘌呤钠）二、嘌呤拮抗物

硫鸟嘌呤喷司他丁三、叶酸拮抗物

叶酸在小肠细胞内经二氢叶酸还原酶还原并甲基化，转变为甲基四氢叶酸，然后才能起辅酶作用；叶酸缺少时，白细胞减少；叶酸拮抗剂用于缓解急性白血病。叶酸（Folicacid）

三、叶酸拮抗物作用机制甲氨蝶呤（MTX）干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；可抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长。三、叶酸拮抗物

临床应用主要治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎；对头颈部肿瘤、乳腺