(18)-利尿药和合成降血糖药

第十章利尿药及合成降血糖药从化学的角度，它们主要为磺胺类药物促胰岛素分泌剂：磺酰脲类增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类减少肠道吸收葡萄糖的药物：-葡萄糖苷酶抑制剂类以及改善糖尿病并发症的药物按照作用机制分为：磺酰脲类1942年发现，当用磺胺异丙基噻二唑治疗斑疹伤寒时，有降血糖的副作用。改变结构，1955年发现氨磺丁脲的降血糖作用增强，并用于临床，但毒性高。后又发现甲苯磺丁脲、氯磺丁脲等甲苯磺丁脲Tolbutamide

4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺（N-[(Butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide）t甲苯磺丁脲Tolbutamide

Tolbutamide结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解。此性质可被用于Tolbutamide的鉴定。

甲苯磺丁脲Tolbutamide

Tolbutamide含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。

合成Tolbutamide可由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备。

甲苯磺丁脲降糖作用机制：主要是刺激胰岛素分泌。同时减少肝脏对胰岛素的消除；长期使用磺酰脲类能改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增强胰岛素与其受体结合；还能减少肝糖产生。第一代磺酰脲类口服降血糖药药效特点：安全有效，用于治疗中轻度П

型糖尿病，尤其是老年糖尿病人。代谢：主要代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化，如对位是甲基，易代谢失活。氯磺丙脲的对位是氯原子不易代谢失活。格列本脲N-4-[2-（5-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺）-乙基]-苯基-磺酰基-N’-环己烷脲作用比甲苯磺丁脲强200倍，副作用较小，为第二代磺酰脲类口服降血糖药的第一个代表药物。1969年在欧洲首次上市。第二代药物总体上比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率更高，作用更强，毒性更低，属于强效降糖药。适于中、重度Π型糖尿病者。结构特点：第二代磺酰脲类口服降血糖药，苯环上磺酰基的对位因入了较大的结构侧链，脲基末端都带有脂环或含氮脂环。代谢方式与第一代不同，主要是脂环的氧化羟基化而失活。Glibenclamide的代谢

合成：双胍类盐酸二甲双胍1，1-二甲基双胍盐酸盐降糖机制与磺酰脲类不同，不是促进胰岛素的分泌，而主要是增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；同时能抑制肝糖的产生和输出，为肥胖的Π型糖尿病者的首选药。那格列奈Nateglinide

（-）-N-（反式-4-异丙基环己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸为手性药物，其R（-）体活性高出S（+）体100倍。Nateglinide的作用机理

Nateglinide有着区别于传统胰岛素促分泌剂的重要特点。Nateglinide对胰岛SUR-1和K+-ATP通道的选择性极高，从而对心血管的影响较小，安全性较高；Nateglinide对K+-ATP通道具有“快开”和“快闭”作用，显著较其他口服降糖药起效迅速，作用时间短，使胰岛素的分泌达到模拟人体生理模式-餐时胰岛素迅速升高，餐后及时回落到基础分泌状态，夜间低血糖少的要求，避免了促胰岛素分泌的持续刺激而减轻-细胞的负荷；Nateglinide对血糖水平更敏感，增强其在高血糖条件下的活性；对代谢抑制更具耐受力，在代谢受损时作用更强。反复应用无去敏作用。胰岛素分泌模式调节剂”或“餐时血糖调节剂”Nateglinide的同型药物

利尿药作用原理作用于肾脏，促进水、电解质，特别是钠离子排泄，增加尿量多数利尿药通过影响肾小管和集合管对原尿的再吸收及分泌两个环节起作用第二节利尿药应用用于心、肝、肾等疾患引起的水肿或腹水高血压的辅助治疗药利尿药分类高效利尿药中效利尿药低效利尿药

1937年，当磺胺用于抗菌药时会发生全身性的酸中毒，尿呈碱性。这是由于肾脏内的碳酸酐酶部分受到抑制，引起钠、碳酸氢离子和水的排出，结果引起利尿作用。而利尿剂是治疗心脏性水肿，肾脏水肿等的有效药物。发现

1950年Roblin合成了一系列未取代的杂环磺酰胺类，因为考虑杂原子电负性较强，杂环磺酰胺类的酸性均大于磺胺，可能对碳酸酐酶有较强的抑制作用。如乙酰唑胺在对氨基苯磺酰胺衍生物的研究中发现，在SO2NH2的间位再引入第二个SO2NH2

，又在第二个SO2NH2的邻位又引入一个NH2，得到4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺，利尿作用明显增强。一个SO2NH2用COOH取代，又得到一系列具有利尿作用的化合物，其中活性最好的是NH2上的一个氢被2-甲基呋喃基取代即得呋噻米当以甲酸或甲醛处理时，可分别得到氯噻嗪和氢氯噻嗪，都是强利尿药。2-[（2-呋喃甲基）氨基]-5-（氨磺酰基）-4-氯苯甲酸（速尿）通过抑制肾小管对钠、氯离子的再吸收发挥利尿作用，可治疗各种水肿，为强效利尿剂。呋塞米合成中效利尿药----氢氯噻嗪6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氢氧化物，又名双氢克尿噻作用机制：通过抑制肾小管对钠、氯离子和水的再吸收而引起利尿作用，对碳酸酐酶的抑制作用较弱。是将氯噻嗪的3，4-位双键还原得到的，活性更强。也可看作是磺酰胺类。氮上的氢酸性强，可形成钠盐。合成路线构效关系乙酰唑胺2-乙酰胺基-1，3，4-噻二唑-5-磺酰胺Acetazolamide，碳酸酐酶抑制剂53年开发得第一个磺酰胺类利尿剂现主要用于治疗青光眼。长时间使用，会干扰体内酸碱平衡，发生酸中毒。碳酸酐酶抑制剂，碳酸酐酶具有将体内二氧化碳和水催化合成碳酸的作用，碳酸离