(6)-药物化学药学制剂降血糖药物

第十六章降血糖药物和骨质疏松治疗药物

第一节降血糖药物目录一、糖尿病二、胰岛素及其类似物

三、胰岛素分泌促进剂

四、胰岛素增敏剂

五、α-葡萄糖苷酶抑制剂

六、二肽基肽酶-ⅳ抑制剂

第一节降血糖药

糖尿病（diabetesmellitus,DM）是一种与多种因素有关的代谢疾病，主要表现为高血糖及尿糖。糖尿病胰岛素依赖型糖尿病（Ⅰ型）

治疗：

胰岛素及其类似物非胰岛素依赖型糖尿病（Ⅱ型）胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂1口服降糖药第一节降血糖药胰岛素胰岛素是胰岛β细胞受到内源或外源性物质（如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等）的刺激而分泌的一种蛋白激素，是治疗Ⅰ型糖尿病的有效药物。2第一节降血糖药胰岛素人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成，分成两个肽链：

A链有21个氨基酸

B链有30个氨基酸3第一节降血糖药胰岛素胰岛素在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶，易溶于矿酸或氢氧化钠溶液中。具有典型的蛋白质性质，能发生蛋白质的各种特殊反应。等电点在pH5.35～5.45，在微酸性环境中稳定（pH2.5～3.5）。4理化性质：第一节降血糖药

溶液中的胰岛素不稳定，如胰岛素锌溶液在pH2～3，4℃时，其A链21位天冬酰胺发生脱氨反应。5胰岛素

不稳定性：第一节降血糖药

在中性条件下，脱氨反应发生在B链3位的天冬酰氨残基上，生成天冬氨酸衍生物。6胰岛素

不稳定性：第一节降血糖药赖脯胰岛素门冬胰岛素甘精胰岛素7胰岛素类似物第一节降血糖药

胰岛素分泌促进剂可促使胰岛β细胞分泌更多的胰岛素以降低血糖水平。胰岛素分泌促进剂磺酰脲类降糖药非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈、那格列奈第一代：氨苯磺丁脲、氯磺丙脲第二代：格列本脲、格列齐特第三代：格列美脲8胰岛素分泌促进剂

第一节降血糖药第一代磺酰脲类衍生物有：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋酸己脲等，副作用多。第二代磺酰脲类口服降糖药，如格列本脲、格列齐特、格列吡嗪等，较第一代降糖作用更好、副作用更小、用量更少。第三代口服降糖药，如格列美脲，特别适用于对其他磺脲类失效的糖尿病人，其降糖效果与格列本脲相似，但用量较小，更安全。1.磺酰脲类发展史9胰岛素分泌促进剂第一节降血糖药脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的取代基应具有一定的体积和亲脂性。取代基的碳原子数在3~6时，则具有显著的降血糖活性；但当碳原子数超过12时，活性消失。R为简单的取代基时，如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性。该取代基能影响该类药物的作用持续时间。磺酰基芳环上取代基R，通常在对位。构效关系10胰岛素分泌促进剂第一节降血糖药作用机理磺酰脲类化合物与胰腺β细胞上的受体结合后，会阻断ATP敏感的钾通道；钾通道的阻断会使电压敏感的钙通道开放，而出现钙离子内流；钙离子的流入会导致β细胞分泌胰岛素。理化性质磺酰脲类化合物呈弱酸性，这是由于其结构中磺酰基对氮原子上孤对电子显著性的离域作用。它们的pKa值大约为5.0。药代动力学磺酰脲类化合物的药代动力学特征见下表。11胰岛素分泌促进剂第一节降血糖药磺酰脲类化合物的药代动力学性质12胰岛素分泌促进剂第一节降血糖药化学名：N-[2-[4-[[[（环己氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺理化性质：白色结晶性粉末，几乎无臭、无味。不溶于水和乙醚，略溶于三氯甲烷、甲醇，乙醇中微溶，易溶于二甲基甲酰胺。mp.为170～174℃，熔融时同时分解。在常温、干燥环境中稳定。格列本脲13胰岛素分泌促进剂第一节降血糖药

本品在甲醇或三氯甲烷或三氯甲烷-甲醇（1:1）溶液中能逐渐转化成4-[2-（5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨）-乙基]-苯磺酰胺基-甲酸乙酯。其酰脲结构在潮湿环境中，可以发生水解反应。14第一节降血糖药代谢15胰岛素分泌促进剂第一节降血糖药2.非磺酰脲类

这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽不同，但有相似的作用机理，亦可刺激胰岛素的分泌。与磺酰脲类药物不同的是该类药物在胰腺β细胞上另有其亲和力和结合位点。16胰岛素分泌促进剂第一节降血糖药瑞格列奈是氨甲酰基苯甲酸的衍生物，分子结构中含有一手性碳原子，其活性有立体选择性，（S）-（+）-异构体是（R）-（-）-异构体活性的100倍，临床用其（S）-（+）-异构体。瑞格列奈(repaglinide)17胰岛素分泌促进剂第一节降血糖药那格列奈为氨基丙酸的衍生物，该药对β细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更为敏感而易于反应，不良反应小。那格列奈(nateglinide)18胰岛素分泌促进剂第一节降血糖药胰岛素增敏剂

大多数II型糖尿病人存在胰岛素抵抗，从而使胰岛素不能发挥其正常生理功能。该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。19第一节降血糖药1.噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类（thiazolidinediones,TZD）药物是近年来发现的一类新型口服胰岛素增敏剂，是以噻唑烷二酮类化学结构为基础的一系列衍生物。该类药物不刺激胰岛素分泌，而是通过减少胰岛素抵抗起作用。它能增强人体组织对胰岛素的敏感性，增强胰岛素的作用，从而增加肝脏对葡萄糖的摄取，抑制肝糖的输出。该类药物主要是包括曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone)等。20胰岛素增敏剂第一节降血糖药发展史：1997年，第一个噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂曲格列酮上市，之后因陆续出现肝损害报告而撤出。1999年，罗格列酮和吡格列酮上市，成为此类目前应用的主要品种。罗格列酮的降血糖作用是曲格列酮的100倍，被认为是现在临床应用中的药效最强的噻唑烷二酮类药物。21胰岛素增敏剂第一节降血糖药2.双胍类双胍类的降糖机制抑制糖异生，促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善机体的胰岛素敏感性，它能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和血浆甘油三酯水平。因此，双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗的Ⅱ型糖尿病患者的首选药。本类药物主要有苯乙双胍和二甲双胍（metformin），前者因可引起乳酸增高，可能发生乳酸性酸中毒，已较少使用，在临床广泛使用的是毒性较低的二甲双胍。22胰岛素增敏剂第一节降血糖药盐酸二甲双胍

MetforminHydrochloride化学名：1，1-二甲基双胍盐酸盐理化性质：白色结晶或结晶性粉末，无臭。mp.为220～225℃。易溶于水，可溶于甲醇，微溶于乙醇，不溶于丙酮、三氯甲烷和乙醚。本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。合成23胰岛素增敏剂第一节降血糖药

α-葡萄糖苷酶抑制剂α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitors）作用机制：可竞争性地与α-葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性，从而减慢糖类水解为葡萄糖的速度，并减缓了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰岛素的分泌。此类药物对I、II型糖尿病均适用。代表药含有一个共同的活性位点环己烷和Carvosine阿卡波糖伏格列波糖米格列醇24第一节降血糖药代表药物:伏格列波糖于1994年在日本上市。它能降低多聚体物质释放单糖的速度。维持葡萄糖，甘油三酯以及胰岛素在一个较低的水平。米格列醇于1998年问世。它的治疗效果似乎与阿卡波糖类似。口服给药后能被迅速而且完全的吸收进入血液。25

α-葡萄糖苷酶抑制剂第二节骨质疏松治疗药物目录一、骨质疏松症二、骨吸收抑制剂三、骨形成促进剂第二节骨质疏松治疗药物骨质疏松症原发性继发性特发性I型为绝经后骨质疏松症II型为老年性骨质疏松症骨吸收抑制剂骨形成抑制剂骨质疏松(osteopomsis，OP)是以骨组织含量减少及骨折危险性升高为特征的全身骨量改变的疾病。治疗1第二节骨质疏松治疗药物一、骨吸收抑制剂

这类药物主要是通过抑制破骨细胞形成或抑制破骨细胞的活性，从而抑制骨的吸收来减缓骨钙的丢失。但由于骨质疏松症患者通常都会钙吸收不足，若单独应用此类药物则可能造成低钙血症，因而通常都要求与钙及维生素D制剂特别是活性维生素D制剂同时服用。2第二节骨质疏松治疗药物（一）二膦酸盐

二膦酸盐(bisphosphonates)具有直接抑制破骨细胞形成和骨吸收作用。按药效学分为3代：第1代有依替膦酸二钠、氯屈膦酸二钠，除抑制骨吸收外，还有抑制正常矿化过程；第2代有替鲁膦酸钠、帕米膦酸钠，治疗剂量不阻滞矿化；第3代有阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、依本膦酸钠等，不但消除了抑制正常骨矿化作用，而且抗骨吸收疗效增强。3第二节骨质疏松治疗药物作用机理：抑制破骨前体细胞的分化和募集，从而抑制破骨细胞的形成；破骨细胞吞噬二膦酸盐，导致破骨细胞凋亡；附着于骨表面，影响破骨细胞活性；干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号；通过成骨细胞介导，降低破骨细胞活性。4（一）二膦酸盐

第二节骨质疏松治疗药物化学名：（4-氨基-1-羟基亚丁基）双膦酸单钠盐三水合物[(4-amino-1-hydroxylbutylidene)bisphosphonicacidmonosodiumsalttrihydrate]理化性质：白色晶状、不吸湿粉末，微溶于乙醇，几乎不溶于三氯甲烷。阿伦膦酸钠

AlendronateSodium5（一）二膦酸盐

第二节骨质疏松治疗药物

降钙素(

calcitonin)是哺乳动物甲状腺中的甲状腺滤泡旁细胞（C-细胞）中分泌的多肽激素，由32个氨基酸组成，分子量约3600。7（二）

降钙素第二节骨质疏松治疗药物作用机理：主要通过与破骨细胞膜上受体结合直接抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收；阻止骨钙释出以降低血钙；降钙素具有强力的中枢镇痛作用，可明显缓解骨痛。理化性质：白色或类白色的吸湿性粉末，在水中及氢氧化钠溶液中溶解，在酸液中部分溶解，在丙酮、氯仿、乙酸及乙醇中不溶。在水溶液中不稳定，产品经冰冻干燥成粉，非胃肠道用药。8（二）

降钙素第二节骨质疏松治疗药物（三）雌激素受体调节剂

雌激素(estrogen)缺乏是引起绝经后骨质疏松症的主要病因。传统激素替换疗法(HRT)是指与雌孕激素合用，加用孕激素的目的是为了对抗雌激素的子宫内膜增殖作用，同时孕激素有抑制骨吸收和促进骨形成的作用。9复方制剂：雌孕激素合成的倍美力、克龄蒙、诺更宁、诺康律；雌雄激素合成的盖福润胶囊；雌孕雄激素合成的利维爱等。第二节骨质疏松治疗药物雌激素作用机理：抑制骨转换，减少破骨细胞数量且抑制其活性；直接作用于骨的雌激素受体，影响钙调节激素和骨吸收因子的产生；促进降钙素分泌而抑制骨吸收，促进肠钙吸收，抑制甲状旁腺激素分泌而减少骨吸收；降低前列腺素E2，抑制白介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子的释放。10（三）雌激素受体调节剂

第二节骨质疏松治疗药物（三）雌激素受体调节剂

化学名：[6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻酚-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯基]-甲酮理化性质：白色至黄白色结晶或结晶性粉末，mp.250～253℃，易溶于氯仿或二甲基甲酰胺，较易溶于乙腈、丙酮或乙酸乙酯，较难溶于甲醇、无水乙醇或无水乙醚，几不溶于水。作用机制：选择性雌激素受体调节剂，对雌激素作用的组织有选择性的激动或拮抗活性

。能够降低椎体骨折的发生率，保持骨量和增加骨矿盐密度。

合成：11雷洛昔芬（三）雌激素受体调节剂

第二节骨质疏松治疗药物依普黄酮是一种异黄酮衍生物，属植物性雌激素类药物。作用机理：