伐地那非的合成工艺改进

伐地那非的合成工艺改进刘志瑞;李晓利;吕佩;程卯生;沙宇【摘要】Anintermediate,2-ethoxybenzohydrazonamide(3),waspreparedbythereactionofPinnerandhydrazinolysisfrom2-ethoxybenzonitrile.Vardenafilwassynthesizedbytwosuccessivecycliza-tions,chlorosulfonation,andaminationfrom3.Thestructurewasconfirmedby1HNMR,13CNMRandMS(ESI).Thetotalyieldwas31.6%.%以2-乙氧基苯腈为原料，依次经Pinner反应和肼解反应制得中间体2-乙氧基苯甲亚胺酸酰肼(3);3经两步环合，氯磺化和氨化反应制得伐地那非，其结构经1HNMR,13CNMR和MS(ESI)确证，总收率31.6%。【期刊名称】《合成化学》【年(卷)，期】2016(000)012【总页数】4页(P1094-1097)【关键词】2-乙氧基苯腈;伐地那非;Pinner反应;药物合成;工艺改进【作者】刘志瑞;李晓利;吕佩;程卯生;沙宇【作者单位】沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室，辽宁沈阳110016;沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室，辽宁沈阳110016;沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室，辽宁沈阳110016;沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室，辽宁沈阳110016;沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室，辽宁沈阳110016【正文语种】中文【中图分类】R914.5;O621.3伐地那非(8),化学名为2-［2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺胺基)-苯基］-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑［5，1-f］-［1，2，4］三联氮-4-酮，是德国Bayer公司研发的一种选择性PDE5抑制剂，主要用于治疗男性勃起功能障碍，2003年在美国批准上市［1］。8作为新一代的高选择性PDE5抑制剂具有用量小、起效快、副作用小、持续时间长等优点，现已成为临床治疗男性勃起功能障碍的一线药物［2］。文献报道了合成8的多种方法［3-6］，其中Nowakowski等［3］所报道的方法最常见。即以2-乙氧基苯腈为起始原料，与盐酸羟氨发生加成反应，再经还原、肼解，两步环合、磺化、氯代、胺化等8步反应合成8,总收率25.8%。原路线中Pd/C催化的氢气还原反应需加压设备，故成本较高，而且Pd/C在后处理时易发生火灾,影响产品质量，使其在工业应用上受到限制。并且在合成关键中间体3-正丁酰胺基丁酸乙酯-2-酮(5)时采用一锅法，副产物较多［7，13］，产品纯度的稳定性无法保证。因此该路线存在诸多弊端。本文结合相关文献［7-11］，对原路线进行优化改进。以2-乙氧基苯腈(1)为起始原料，经Pinner反应［7，9］合成2-乙氧基苯甲亚胺酸乙酯(2)，再进行肼解［7-8］，两步环合，氯磺化［10-11］，以及胺化等6步反应得到8(Scheme1)，总收率31.6%，其结构经1HNMR,13CNMR和MS(ESI)确证。B-540型数字熔点仪；BrukerARX-400MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS内标)；Agilent1260-6120型单四极杆液相色谱质谱联用仪；Waters2489型液相色谱仪。1，国药集团;2-乙氧基苯腈(4)按文献［12］方法合成；其余所用试剂均为分析纯或化学纯。2的合成在三颈瓶中加入1110.0g(0.75mol)和氯化氢的无水乙醇溶液250mL(4.7mol-L-1),于室温反应12h。旋蒸除溶，残余物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，取水相，于0~5°C,向水相缓慢滴加3.0mol-L-1的氢氧化钠溶液，调至pH>10，用乙酸乙酯(3x500mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得橘黄色固体2140.9g，用混合溶剂[V(环己烷):V(乙酸乙酯)=4:1]重结晶得淡黄色固体2127.3g，收率87.9%;MS(ESI)m/z:194.2{[M+H]+}。2-乙氧基苯甲亚胺酸酰肼(3)的合成在三颈瓶中加入29.7g(50.0mmol)和无水甲醇200mL,于0~5C滴加水合肼2.8g(55.0mmol)，滴毕，于室温反应12h。旋蒸除溶，剩余物溶于乙酸乙酯100mL,用无水硫酸钠干燥过夜。旋蒸除去有机相得淡黄色油状液体310.3g;1HNMR8:1.43(t,J=7.0Hz,3H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),4.09(brs,2H),5.14(br,2H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),6.96(dt,J=7.6Hz,0.84Hz,1H),7.30(dt,J=8.4Hz,1.8Hz,1H),7.74(dd,J=7.7Hz,1.7Hz,1H);MS(ESI)m/z:179.1{[M+H]+}。⑶5的合成在三颈瓶中依次加入310.3g(58.0mmol),418.4g(85.0mmol)和无水甲醇500mL,升温回流反应1h。旋蒸除溶，剩余物加乙酸乙酯，用水洗涤，水相用乙酸乙酯(3x200mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋蒸除溶得橘黄色固体22.1g，用混合溶剂[V(环己烷):V(丙酮)=4:1]重结晶得淡黄色粉末59.7g,两步总收率58.6%;1HNMR&0.85(t,J=7.4Hz,3H),1.31~1.35(m,6H),1.46~1.55(m,2H),2.04~2.15(m,2H),4.15(q,J=6.9Hz,2H),5.06(t,J=6.7Hz,1H),7.10(t,J=7.5Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.56(dt,J=7.9Hz,1.5Hz,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),8.17(d,J=7.6Hz,1H),13.56(brs,1H);MS(ESI)m/z:331.1{[M+H]+},661.2{[2M+H]+},683.2{[2M+Na]+}。⑷2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][124]三嗪-4-酮(6)的合成在三颈瓶中加入59.7g(29.3mmol)和氯仿100mL，于室温滴加三氯氧磷4.0mL(44.1mmol)，滴毕，升温回流反应3h。冷却至室温，将反应液缓慢倒入冰水200mL中淬灭反应，分液，水相用氯仿(3x200mL)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤至中性，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶得灰褐色粉末68.8g，收率96.2%;1HNMR&0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.31(t,J=6.9Hz,3H),1.69~1.78(m,2H),2.48(s,3H)283(t,J=7.4Hz,2H),4.11(q,J=6.9Hz,2H),7.06(d,J=7.4Hz,1H),7.16(d,J=8.1Hz,1H),7.49~7.54(m,2H),11.50(s,1H);MS(ESI)m/z:313.1{[M+H]+};GC-MSm/z:312.2,297.2,2842269.2,2562166267.1。⑸2-(2-乙氧基-5-氯磺酰基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][124]三嗪-4-酮(7)的合成在三颈瓶中加入68.8g(28.2mmol)和氯仿500mL,滴加氯磺酸5.8mL(85.0mmol)，滴毕，升温回流反应1h。冷却至室温，将反应液缓慢滴入冰水中淬灭反应，分液。水相用氯仿(3x200mL)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液与饱和氯化钠溶液洗涤至中性，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶得淡黄色粉末710.4g，收率88.7%;MS(ESI)m/z:411.1{[M+H]+}。(6)8的合成在三颈瓶中加入710.4g(25.3mmol)，三乙胺3.8g(38.0mmol)和氯仿100mL,搅拌下滴加1-乙基哌嗪4.8mL(38.0mmol)，滴毕，反应30min。有机相用饱和碳酸氢钠溶液与饱和氯化钠溶液洗涤至中性，用无水硫酸钠干燥，用混合溶剂[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5：1]重结晶得类白色晶体8.9g，收率72.0%，纯度99.6%[HPLC(流动相:水/乙腈=65/35,V/V)，pH=6.0，面积归一化法]，m.p.191.0-191.7°C;1HNMR&1.02(s,3H),1.08(t,J=7.3Hz,3H),1.60(t,J=7.0Hz,3H),1.82~1.91(m,2H),2.48(brs,2H),2.61(brs,4H)264(s,3H),2.99(t,J=7.7Hz,2H),3.14(brs,4H),4.34(q,J=7.0Hz,2H),7.16(d,J=8.8Hz,1H),7.88(dd,J=8.8Hz,2.3Hz,1H),8.45(d,J=2.3Hz,1H),9.68(s,1H);13CNMR&160.7,155.5,146.6,144.8,138.1,132.6,130.6,12641214114.1,113.7,65451.7,51.5,46427.6,20.7,14.7,14.6,14212.3;MS(ESI)m/z:245.1{[M+2H]+},489.2{[M+H]+},977.3{[2M+H]+};HR-MS(ESI)m/z:489.2304{[M+H]+}。5的合成5是合成8的关键中间体。文献[13]报道的合成方法以1为起始原料，首先与盐酸羟胺加成生成2-乙氧基-N-羟基苯甲咪(9)，然后9在把碳催化下经氢气还原生成2-乙氧基苯甲咪(10);10再与水合肼发生肼解反应生成3;3与中间体4环合生成5(Scheme2)。该路线中从化合物1制备5需要四步反应，从10到5用一锅法制备，不仅收率低而且副反应较多。本文由1通过Pinner反应制备2，纯化后的2与水合肼几乎是定量反应生成3;3与4反应制备5，化合物1经三步反应制备化合物5。综上所述，该文所用路线较短，且产品纯度高，适合大规模生产。8的合成原路线中，6首先经浓硫酸磺化，然后与氯化亚砜反应生成7;7与1-乙基哌嗪胺化生成8,中间经历了三步反应，无形中增加了设备成本和时间成本。本文所用路线直接用6与氯磺酸反应，