医学遗传学 基因变异的群体行为

医学遗传学基因变异的群体行为第1页，共46页，2023年，2月20日，星期五基因变异是人类进化的基础,构成了群体中的个体多样性群体是由一群可以相互婚（交）配的个体组成

第2页，共46页，2023年，2月20日，星期五研究群体中基因的分布及逐代传递中影响基因频率和基因型频率的因素，追踪基因变异的群体行为，应用数学手段研究基因频率和相对应的表型在群体中的分布特征和变化规律，这就是群体遗传学的研究内容第3页，共46页，2023年，2月20日，星期五第一节群体的遗传平衡在随机婚配的大群体中，没有受到外在因素影响的情况下，显性性状并没有随着隐性性状的减少而增加，不同基因型相互比例在一代代传递中保持稳定，这就是Hardy-Weinberg平衡律。第4页，共46页，2023年，2月20日，星期五第一节群体的遗传平衡第一代的两个等位基因频率和基因型频率精子A（p）a（q）卵A（p）AA（p²）Aa（pq）子a（q）Aa（pq）aa（q²）第5页，共46页，2023年，2月20日，星期五第一节群体的遗传平衡第二代基因型频率AA(p²)Aa(2pq)aa(q²)AA(p²)AA×AA(p4)AA×Aa(2p³q)AA×aa(p²q²)Aa(2pq)Aa×AA(2p³q)Aa×Aa(4p²q²)Aaxaa(2pq³)aa(q²)aaxAA(p²q²)aaxAa(2pq³)aaxaa(q4)第6页，共46页，2023年，2月20日，星期五第一节群体的遗传平衡各种婚配的后代基因型分布婚配类型频率后代AAAaaaAA×AAAA×AaAA×aaAa×AaAa×aaaa×aap44p³q2p²q²4p²q²4pq³q4p42p³qp²q²2p³q2p²q²2p²q²2pq³p²q²2pq³q4第7页，共46页，2023年，2月20日，星期五第一节群体的遗传平衡表中结果显示：AA后代

=p4+2p³q+p²q²=p²(p²+2pq+q²)=p²(p+q)²=p²；Aa后代

=2p³q+4p²q²+2pq³=2pq(p²+2pq+q²)=2pq(p+q)²=2pq；Aa后代

=p²q²+2pq³+q4=q²(p²+2pq+q²)=q²(p+q)²=q²第8页，共46页，2023年，2月20日，星期五第一节群体的遗传平衡可以看出在这一群体中第一代和第二代的基因型频率是一致的。实际上无论经过多少代，基因型频率将保持不变，每种基因型的个体数量随着群体大小而增减，但是相对频率不变，这就是Hardy-Weinberg平衡的推理。第9页，共46页，2023年，2月20日，星期五第一节群体的遗传平衡当证明每个基因型的相对比例保持不变，即p²、2pq和q²的比例，那么这个群体可以说是处于Hardy-Weinberg平衡。第10页，共46页，2023年，2月20日，星期五第一节群体的遗传平衡假设某一基因座的一对等位基因A和a，有三种基因型AA，Aa／aA和aa，在随机1000人的群体中，观察的基因型分布如下：AA为600人、Aa／aA为340人、aa为60人。第11页，共46页，2023年，2月20日，星期五第一节群体的遗传平衡不同基因型频率的预期值和观察值基因型预期值观察值AA592.9(p2×1000)600Aa/aA354.2(2pq×1000)340aa52.9(q2×1000)60X2=1.607p＞0.05第12页，共46页，2023年，2月20日，星期五第一节群体的遗传平衡用X2检验等位基因频率和基因型频率分布是否符合Hardy-Weinberg平衡，根据X2值查X2分布表得到p值；当p＞0.05时，表示预期值和观察值之间的差异无统计学意义，可以认为等位基因频率和基因型频率分布符合Hardy-Weinberg平衡，当p＜0.05时，表示预期值和观察值之间的差异有统计学意义，则认为等位基因频率和基因型频率分布不符合Hardy-Weinberg平衡。第13页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素一、非随机婚配随机婚配指无须考虑配偶的基因型选择配偶；而非随机婚配可以通过两种方式增加纯合子的频率。第14页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素一种是选型婚配（assortativemating），即选择具有某些特征（如身高、智力、种族）的配偶；如果这种选择发生在常染色体隐性遗传性聋哑病患者中，就将增加纯合患者的相对频率；另一种是近亲婚配（consanguinousmating），即有共同祖先血缘关系的亲属婚配，尽管表面上不改变等位基因频率，但可以增加纯合子的比例，降低杂合子数量，因此使不利的隐性表型面临选择，从而又最终改变了后代的等位基因频率。第15页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素近亲婚配不仅提高了后代的有害隐性基因纯合子的发生风险，而且增加了后代对多基因或多因素疾病的出生缺陷的易感性，这是因为多基因病的患病风险与亲属级别成正比。第16页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素近亲的程度可以用亲缘系数（coefficientofrelationship，r）来表示。亲缘系数是指两个人从共同祖先获得某基因座的同一等位基因的概率。第17页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素不同亲属级别的亲缘系数亲属级别亲缘系数双亲-子女一级亲属1/2同胞(兄弟姐妹)一级亲属1/2叔(姑、舅、姨)-侄(甥)二级亲属1/4祖-孙二级亲属1/4表/堂兄妹三级亲属1/8第18页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素近婚系数：由于夫妇二人是近亲，他们可能从共同祖先传递到同一基因，婚后又可能把同一基因传递到他们子女。这样，子女的这一对基因是相同的。近亲婚配使子女中得到这样一对相同基因的概率，称为近婚系数（inbreedingcoefficient，F）第19页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素

以常染色体上的某一基因座为例（右图）。设一对同胞兄妹的父亲某一基因座有等位基因A1和A2，母亲的这个基因座有等位基因A3和A4。他们的子女中，1/4为A1A3，1/4为A1A4，1/4为A2A3，1/4为A2A4。这一对子女如果近亲婚配，将来所生后代中，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的总概率即为其近婚系数。第20页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素S形成纯合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的总概率就是4×（1/2）4=1/4。因此，一级亲属间的近婚系数就是F=1/4。第21页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素舅甥女（或姑侄）之间婚配（右图）S成为纯合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的总概率为4×(1/2)5=1/8，近婚系数F=1/8。第22页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素如果是表兄妹婚配，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需传递6步，所以其近婚系数为4×(1/2)6=1/16（右图）。三级亲属的近婚系数F=1/16。第23页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素在二级表兄妹婚配的情况下，P1的等位基因A1经B1、C1、D1传递给S需经过4步传递，S为A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需8步传递，其近婚系数为4×(1/2)8=1/64（右图），五级亲属的近婚系数F=1/64。第24页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素在姨表兄妹婚配中（右图），等位基因X1由P1经B1、C1传至S，只需计为传递1步（B1转至C1）；基因X1经B2、C2传至S则传递2步（B2传至C2和C2传至S）。所以，S为X1X1的概率为（1/2）3。等位基因X2由P2经B1、C1传至S，需计为传递2步；基因X2经B2、C2传至S，需计为3步。所以，S为的概率为（1/2）5。因此，对X连锁基因来说，姨表兄妹婚配的近婚系数F为（1/2）3+2×（1/2）5=3/16。第25页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素在舅表兄妹婚配中（右图），等位基因X1由P1传至B2时中断，所以，不能形成纯合子X1X1。等位基因X2由P2经B1、C1传至S，只需计为传递2步；基因X2由P2经B2、C2传至S，也只需计为传递2步。所以，S为X2X2的概率为（1/2）4。因此，对X连锁基因来说，舅表兄妹婚配的近婚系数F为2×（1/2）4=1/8。第26页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素在姑表兄妹婚配中（右图），等位基因X1由P1传至B1时中断，基因X2和X3由P2经B1传至C1时，传递中断，所以，不能形成纯合子X1X1、X2X2和X3X3，其近婚系数F=0。第27页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素如果堂表兄妹婚配（右图），基因X1由P1传到B1时中断，基因X2和X3由P2经B1传到C1时，传递中断，所以，也不能形成纯合子X1X1、X2X2和X3X3，其近婚系数F=0。第28页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素因此，仅就X连锁基因来看，姨表兄妹婚配或舅表兄妹婚配比姑表兄妹或堂表兄妹危害还要大。第29页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素评价近亲婚配对群体的危害时，除近亲婚配率以外，平均近婚系数（averageinbreedingcoefficient，a）有重要作用。a值可按下列公式计算：a=∑Mi.FiN其中，Mi为某型近亲婚配数，N为总婚配数，Fi为某型婚配的近婚系数。第30页，共46页，2023年，2月20日，星期五不同国家、地区人群中a值的比较国家或地区调查年代调查婚姻数近亲婚率平均近婚系数(a)美国德国法国意大利日本南印度北京、湖北（汉）甘肃（回）四川（彝）贵州赤水（苗）黑龙江（鄂伦春）黑龙江（鄂温克）吉林延吉（朝鲜）19581946～19541956～19581956～1960195019501980～19811980～19811980～19811980～19811980～19811980～19811980～198113322811989953000016466122131482604277291376205423418362620800.11％0.59％0.67％0.90％8.16％39.37％1.4％9.70％14.16％16.24％1.6％3.4％00.000080.000190.000230.000700.0040.028350.0006650.0050.009130.0076960.0002560.0001160第31页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素表亲婚配和随机婚配生出隐性纯合子的概率qq2pq/16q2+pq/16q2+pq/16:q20.200.100.040.020.010.0010.040.010.00160.00040.00010.0000010.010.0056250.00240.0012250.0006190.00006250.050.0156250.0040.0016250.0007190.00006351.251.562.504.067.1963.5第32页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素近亲婚配与非近亲婚配对后代影响的比较组别婚配对数父母平均年龄子女数早产、流产数(%)先天畸形数(%)9岁前死亡数(%)近亲婚配非近亲婚配20319937.6338.141158100161(5.27)34(3.40)15(1.34)4(0.44)233(19.26)131(13.09)第33页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素二、选择选择反映了环境因素对特定表型或基因型的作用，它可以是正性选择，也可以是负性选择。第34页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素

Hardy-Weinberg平衡的理想化群体对基因型没有选择，但是，实际上对特定缺陷的表型往往由于生育力下降，有一个负性选择；遗传学上用生物适合度（biologicalfitness）来衡量生育力大小，反映下一代基因库的分布情况。第35页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素当适合度为0时，表示遗传性致死，即无生育力，当适合度为1时，为生育力正常；因此只有选择作用发生在育龄期之前，才会影响群体的基因频率或基因型频率，而发生在育龄期之后的选择作用，其影响将是微不足道的。第36页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素例如，根据丹麦的一项调查，软骨发育不全的侏儒108人，共生育了27个子女，这些侏儒的457个正常同胞共生育了582个子女，侏儒的相对生育率(f)是:f=27/108=0.2582/457第37页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素这个相对生育率即代表适合度。类似方法可以求得其他遗传病患者的适合度。选择系数(selectioncoefficient)指在选择作用下适合度降低的程度，用s表示。s反映了某一基因型在群体中不利于存在的程度，因此s=1-f。第38页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素三、突变

Hardy-Weinberg平衡是基于无突变的假设条件，如果某基因座具有较高的突变率，将使群体中的突变基因比例稳定增加。事实上，几乎所有基因座都可能以不同突变率发生突变，但是又都可能由于患病个体的适合度下降而造成突变基因消失，最终达到平衡。第39页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素基因突变率是指每代每个配子中每个基因座的突变数量，假设初始群体的某一基因座全是等位基因A的纯合子，每一世代由等位基因A突变成等位基因a的突变率为1.0×10-5，那么，第一世代的等位基因a的频率为1.0×10-5第40页，共46页，2023年，2月20日，星期五第二节影响遗传平衡的因素对于孟德尔遗传病的基因突变率可以进行估计：常染色体显性遗传病u=I（1-f）/2

常染色体隐性遗传病u=I（1-f）

X连锁隐性遗传病u＝［IM（1-f）］／3