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文档简介
第九章导向基和官能团保护前言在复杂化合物的合成中,如何提高反应的选择性非常重要,直接关系到合成工作的成败。提高有机合成中的选择性一直是有机合成方法学中的重要问题。如何提高选择性?一是发现新的高选择性的有机化学反应
二是利用官能团保护的方法
本章主要内容:1、导向基团2、官能团保护
在分子中引入一个原子或原子团,对后续反应发生的位置起到一个导向的作用。
主要有三种:活化导向,钝化导向,封闭定位导向导向基团合成:本方法产率低,因为有二苄基酮产生。解决的办法是使丙酮的两个甲基有显著的活性差异。即,引入一个酯基,将丙酮的一个甲基活化。合成:脱除活化基团例2试设计下列化合物的合成路线分析:需要活化一个甲基(2)合成:分析:合成路线示意图:合成:二、钝化定位导向
例1合成下列化合物
把-NH2转化成-NHCOCH3,钝化苯环,实现一溴代例2.从甲苯合成间溴甲苯HNO3H2SO4Fe/HCl(CH3CO)2OBr2FeH2O/HO-NaNO2HClH3PO2H2O乙酰基氨基起钝化作用方法1:苯胺直接硝化反应—间位硝化产物方法2:酰基化,硝化—对硝基苯胺方法3:封闭定位法—邻硝基苯胺例2合成以下化合物分析:控制间苯二酚一溴代很困难。
先引入一个羧基,封闭一个反应部位,同时降低芳环的电子云密度,降低反应活性。
例3合成下列化合物分析:以甲苯为原料先合成2,6二氯甲苯,再合成2,6二氯苯甲醛合成方法之一(叔丁基定位导向):合成方法之二(封闭3,5位):讨论几种主要官能团的保护方法一、活波碳-氢键的保护二、醇羟基的保护三、醛酮羰基的保护四、羧基的保护五、胺基的保护一、活波碳-氢键的保护
主要讨论的内容:1)末端炔烃的碳-氢键的保护
2)环酮α-碳-氢键的保护
(一)端炔的C-H键
末端炔烃C-H易与活波金属、强碱、强氧化剂以及有机金属化合物反应。因此,在某种情况下要对炔氢进行保护
总结:保护方法:脱保护:
二、醇羟基的保护羟基(-OH):①能分解格式试剂和金属有机化合物②本身易于发生烷基化、酰基化反应、脱水,容易被氧化等常用的保护方式分为两大类:
成酯,成醚
成酯
酯在中性过酸性条件下比较稳定,因此可利用生成酯的方法保护对酸敏感的羟基。
常用的这类保护基有:乙酰基-COC2H5甲酰基–COCH3三溴乙氧羰基三氯乙氧羰基1.乙酸酯类几点说明:(1)反应条件及稳定性:
乙酸酐/吡啶溶液(吡啶即作溶剂,又作碱)
反应活性小的羟基,可在4-二甲胺基吡啶(DMAP)催化下进行酰化乙酸酯对氧化剂三氧化铬/吡啶是稳定的
应用:在甾类化合物、糖和核苷等化合物中,乙酸酯类比其他酯应用更普遍。脱除方法:CH3OH/NH3(氨解)CH3OH/K2CO3;CH3OH/CH3ONa(醇解)举例:2.甲酸酯通式:主要用途:在乙酸酯或其它酯基存在下选择性脱甲酰基。甲酰化方法:90%甲酸或甲乙酸酐/吡啶溶液脱除方法:KHCO3/H2O/CH3OH;稀的NH3/CH3OH。
举例:3.三氯乙氧甲酰酯或三溴乙氧甲酰酯通式:脱去保护基:乙酸/Zn或乙酸/Zn-Cu,室温
举例:
1、苄基醚通式:
在糖和核苷酸化学中,苄基广泛地用来保护羟基制备:1、醇/苄氯/强碱,加热2、醇/苄氯/氧化银/DMF,室温反应
成醚稳定性:苄基醚对氧化剂(高碘酸盐、四乙酸铅等)、还原剂(氢化铝锂等)、酸、碱都相当稳定。脱保护:
1、Pd/H2(钯催化加氢)2、Na/NH3(液)还原,Na/乙醇
举例:2、三苯甲基醚通式:制备:①醇与氯代三苯甲烷/吡啶/加热下反应②醇与苯基三氟硼酸盐(Ph3C+BF4-)/加热稳定性:对碱和其他亲核试剂稳定,但对酸不稳定
特点:
选择行保护伯醇(由于其体积大,空间效应突出)脱除保护基:(1)80%乙酸中回流(2)HCl/CHCl3,HBr/AcOH,0℃,脱保护基(3)将三苯甲基醚吸附在硅胶柱上脱保护基举例:1,3-双-O三苯甲基甘油转变为β-甘油棕榈酸单甲酯β-甘油棕榈酸单酯3、烷基硅基醚烷基硅基醚:ROSiR’3
最常见的是三甲基硅基醚:
ROSiMe3
通式:保护方法:
1、DMF/有机胺/伯醇或仲醇/三甲氯硅烷2、伯醇或仲醇/咪唑/二甲叔丁基氯硅烷3、其他硅试剂
说明:
有机胺,咪唑:有机碱,促进反应进行
硅试剂:
ROSiMe3,ROSiMe2But,Me3SiNHSiMe3等稳定性:
1)三甲基硅烷醚对三氧化铬、氢解和温和的还原是稳定的
2)作为醇的挥发性的衍生物,用于醇的气相色谱分析缺点:三甲基硅烷基醚对质子溶剂非常敏感,对酸、碱都不稳定。但是,
ROSiMe2But比ROSiMe3的稳定性高104倍
脱除方法:
1.THF/TBAF(四丁基氟化铵),2.酸性条件下水解举例4、四氢吡喃醚通式:特点:
1、对碱、氧化剂(碱性)、还原剂(碱性)、金属氢化物、Grignard试剂等稳定,对酸性不稳定2、稀酸脱保护。
特点:3、形成四氢吡喃醚时引入了一个手性中心,如果被保护的醇是一个对映异构体时将得到一对非对映体,对分离不利。
非对映体的熔点、沸点、溶解度等物理性质不同,不能一起分离。例1:
例2:
为了解决引入手性中心的问题,又发展了一个类似试剂:
甲基第二丙烯基醚三、醛基和酮基的保护
*醛、酮的羰基具有多种反应性能。如,与多种试剂发生亲核加成反应、氧化反应等*是有机化学中最易反应的官能团之一*有多种保护方法。1、缩醛及缩酮化特点:
1、对碱、氧化剂(碱性)、还原剂(Na+液、Na+ROH)金属氢化物(LiAlH4、NaBH4)、催化氢化、Grignard试剂、亲核试剂等稳定,酸性条件下不稳定。2、稀酸脱保护,甚至很弱的草酸、酒石酸或离子交换树脂都能有效的脱保护基。
3、常用的保护试剂是乙二醇、1,3-丙二醇2、硫代缩醛、缩酮化特点:
1、硫代缩醛、缩酮在碱性或中性反应条件下均很稳定,在HgCl2存在下容易分解。2、脱除条件:HgCl2/H2O或RaneyNi/H2硫代缩酮举例1:举例2:特点:1、硫代缩醛、缩酮在碱性或中性反应条件下均很稳定,但是在金属盐,如HgCl2或Cu/CuCl2存在下容易水解,得到醛酮。2、脱除条件:HgCl2/H2O或RaneyNi/H23、转化为烯醇醚及烯胺衍生物在天然产物的合成中,常用形成烯醇及烯胺衍生物保护羰基
(1)烯醇醚说明:1.α,β-不饱和酮与原甲酸酯或者2,2-二甲氧基丙烷在酸性催化剂存在下,转变为稳定的烯醇醚2.烯醇醚在碱性条件下几乎都稳定,对酸十分敏感,所以可在酸性条件下脱去保护基
3.饱和酮难以在此条件下反应。由此为选择性保护α、β-不饱和酮提供了较好的方法(2)烯胺衍生物
说明:烯胺衍生物对LiAlH4,RMgBr及其它有机金属试剂稳定反应完成后,用稀碱,稀酸处理可能脱去保护基烯胺作为保护基主要用于甾族领域,特别是用于α,β-不饱和酮的保护
4转化为缩氨脲、肟和腙
(1)缩氨脲说明:缩氨脲对硼氢化钠、硼氢化锂、酯的水解和Oppenauer氧化条件都很稳定脱除保护基:用亚硝酸盐或乙酰丙酮在温和条件下处理使羰基再生
(2)肟说明:1.肟对反应条件的稳定性与缩氨脲相似2.脱除保护基:1)用亚硫酸氢钠裂解,2)用臭氧、亚硝酸氧化裂解3)在低温下用亚硝酰氯处理酮肟得到亚硝酸酯,后者水解成原来的酮(3)取代腙说明:酯的酸性水解、羟基氧化成酮、溴化等条件下,2,4-二硝基苯腙都稳定用氯化锡或氢化铝锂,碱性水解(KHCO3/乙二醇)及用臭氧裂解都可能使羰基再生
举例:5、二氰乙烯基化合物抗酸不耐碱的保护基。用丙二腈通过Knoevenagel缩合来完成。讨论:对于羰基来讲,唯一的一个抗酸保护基。稳定条件:Friedel-Crafts酰化反应的条件、无机酸、磺酰氯存在等条件下。脱除条件:浓碱溶液处理,脱去保护基。四、羧基的保护
1.
羧基是羟基与羰基组成的p-π共轭体系,它的保护分为羰基的保护和羟基的保护(羧基的保护在更情况下是羟基的保护)2.通常用形成酯的形式来保护羟基3.酯化法分为直接酯化法和间接酯化法
1.直接酯化法通式:酯化反应是可逆的,需要出去反应中产生的水。常用的方法是:(1)加入惰性溶剂(苯,CCl4,HCCl3等)共沸去水(2)加入脱水剂除水(3)甲酯形成过程中用此方法除水较困难。可用丙酮二甲基缩醛来促进该反应
缩酮的作用:与水反应(4)在DCC作用下成酯O-代酰基脲是一个活性酰基化试剂,当它遇到醇、胺时很容易发生反应,生成相应的酯和酰胺
O-代酰基脲(5)三氟乙酸酐催化羧酸和醇直接酯化2.间接酯化法
酰卤、酸酐的醇解及酯交换都可以看做间接酯化法,可以方便的制备羧酸酯。此处不再举例。2、羧基中羰基的保护形成2-噁唑啉衍生物机理:
羧基中羰基的保护之二:3、脱除方法:1.碱性水解:简单烷基酯一般在碱性条件下水解2.酸性水解:叔丁酯、四氢吡喃酯、2,4,6-三甲氧基苄酯、二苯甲基酯等3.催化氢解:苄基酯,取代苄基酯及苄氧甲基酯
例如:
例1:碱性水解例2:酸性水解例3:催化氢解例4:青霉素的合成中苄酯用H2/Pd-C除去
原因:烯丙式C-X容易被催化氢解例5:以谷氨酸制备谷酰胺
五、胺基的保护氨基具有易氧化、烃化、酰化等特点,因此在分子的其他部位进行反应时经常需要保护主要保护的方法有:1、生成酰胺基2、生成苄胺或三苯甲基衍生物3、与金属离子形成螯合物氨基酰化是保护氨基最重要、最常用的方法一、生成酰胺
(一)简单酰胺:甲酰胺,乙酰胺,苯甲酰胺(二)复杂酰胺:三氟乙酰胺,叔丁氧酰胺,苄酰胺等(三)酰亚胺:邻苯二甲酰亚胺(一)简单酰胺1、甲酰胺特点:1、保护基比较稳定,广泛用于肽的合成2、优点在于方法简单,去保护基条件也很温和甲酰基的脱除:1.HCl/H2O,2.NaOH/H2O举例:药物安乃近的合成用到甲酰化保护
2.乙酰胺方法1方法2说明:1)用乙酰基保护氨基比用甲酰基更多,以为它比甲酰基更稳定(2)在肽类和核苷酸的合成中,由于脱乙酰基所需的酸或碱性条件,常常影响到使分子的它部位,使得乙酰基的应用受到限制(3)乙酰基的稳定性顺序:
乙酰基>单氯代乙酰基>双氯代乙酰基>三氯代乙酰基>三氟代乙酰基3.苯甲酰胺及有关化合物说明:
与甲酰基、乙酰基相比,苯甲酰作保护基不太常用,因为它太稳定。
稳定性顺序:对甲氧基苯甲酰胺>苯甲酰胺>>乙酰胺>甲酰胺(二)结构复杂的酰胺1.三氟乙酰基说明:
由于三个氟原子的强烈拉电子作用,其羰基很容易被亲核试剂进攻,因此,可以在弱碱性条件下脱去保护基(NH3,NaOH/H2O,Ba(OH)2/H2O、碱性离子交换树脂等)。举例:胸腺嘧啶核苷的合成2.苄氧甲酰酯
制备:胺和苄氧甲酰氯反应:脱除条件:
1)温和的酸性条件脱保护基2)Na/液氨还原3)催化加氢催化加氢的产物是甲苯、二氧化碳和氯化氢,产物容易分离。这一特性使得苄氧羰基保护法在肽的合成中得到广泛应用3.叔丁氧甲酰胺保护:特点:1.叔丁氧甲酰氯很活泼,0度就能反应2.叔丁氧酰胺键对氢解、碱十分稳定,在酸中不稳定,常用的酸是:F3CCOOH/CHCl34.其它氨基甲酸酯型(1)注:该基团比叔丁氧基更易脱去5.一些β-取代的烷氧羰基衍生物
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