偶联反应在医药工业上的应用

Suzuki-Miyaura偶联反应在医药工业上应用韩硕/10/21偶联反应在医药工业上的应用第1页Suzuki-MiyauraCoupling一、反应通式：偶联反应在医药工业上的应用第2页二、反应机理偶联反应在医药工业上的应用第3页三、Suzuki-MiyauraCoupling在医药工业中应用实例1.BoronicAcidandArylChlorideCoupling2.BoronicAcidandArylBromideCoupling3.BoronicAcidandArylIodideCoupling4.BoronicAcidandAlkenylTriflateCoupling5.BoraneandArylHalideCoupling6.BoraneandAlkylHalideCoupling7.BoronicEsterandArylHalideCoupling8.BoronicEsterandAlkylHalideCoupling9.BorateComplexes偶联反应在医药工业上的应用第4页1.BoronicAcidandArylChlorideCoupling1、最初三步合成路线：化合物1氨基先用乙酰基保护，然后与苯硼酸偶联，最终脱保护得到化合物5。2、改进后工艺：化合物1氨基做成亚胺保护，然后直接与苯硼酸偶联，最终在后处理时用盐酸（3N）脱保护得到化合物5。co-workersatPfizer偶联反应在医药工业上的应用第5页1、Pd2(dba)3[三(二亚苄基丙酮)二钯],P(t-Bu)3,KF，THF，无水条件，无产物2、更换溶剂如二氧六环，碱如Cs2CO3,CsF,orK3PO4，也无产物3、发觉水能促进反应，Pd2(dba)3,P(t-Bu)3,andNa2CO3inTHF/H2O4、

对反应条件充分研究发觉Dimrothrearrangement在溶剂DMAc,MeCN和EtOH中很快,但在1,4-dioxane,THF和2-MeTHF中很慢；5、溶剂水用量也是关键,水百分比太大会促进重排副产物生成，水太少会降低反应速率。ResearchersatMerck偶联反应在医药工业上的应用第6页Chungandco-workersatMerck类风湿性关节炎和牛皮癣候选药品(16)2、改进工艺：采取两相反应体系，硼酸(14)1.25equiv,Na2CO3a.q.—toluene/Pd(OAc)2(1mol%),PPh3(3mol%),KCl(0.1equiv),n-Bu4NCl(0.1equiv)，90℃,2.0-2.5，Y=91%(EtOAc重结晶)。3、研究员们发觉制备苯硼酸时残留副产物i-PrOH会促进偶联反应进行，从而深入改进工艺：1.1equivofboronicacid，Pd(OAc)2(1mol%),PPh3(2mol%),andNa2CO3ini-PrOH1、最早偶联条件:PdCl2(dppf)/toluene/reflux,硼酸(14)2.0-2.5equiv。该条件下苯硼酸14使用当量大。偶联反应在医药工业上的应用第7页2.BoronicAcidandArylBromideCoupling1、Pd(PPh3)4催化，价格高，Pd残留量大(40-80ppmofPd)。2、Pd/C易得，价格廉价，易去除。3、Pd/C(1.2mol%)，Na2CO3，1:1MeOH/H2O，refluxSmithKlineBeechamPharmaceuticals治疗抑郁症候选药品偶联反应在医药工业上的应用第8页1、最初偶联催化剂为PdCl2(dppf)，

反应效果好，但偶联产物32重金属残留严重超标Pd(3500ppm)、Fe(1160ppm)。2、优化后工艺催化剂为2.6mol%Pd/C，K2CO3

做碱，溶剂10:1(v/v)DMF/H2O，80C,中间体32收率85-92%，重金属残留18-80ppmofPd。Merck偶联反应在医药工业上的应用第9页Yatesandco-workersatEliLilly抗肿瘤活性化合物（41）关键中间体40制备：1、最初反应条件：Pd(OAc)2/PPh3。该条件缺点：反应重现性差，溴化物38质量差异对反应影响大，重金属残留难以控制（Pdlevelsvaryingfrom20to>1000ppm）。2、5%Pd/C，t-BuOH；重金属残留低（低于20ppm），产物易分离。偶联反应在医药工业上的应用第10页ResearchersatMerck（默克）骨质疏松类药品（44）1、最先路线采取化合物42与Boc保护43偶联。反应条件：5mol%PdCl2(dppf).CH2Cl2,Na2CO3,DMF/H2O,90℃。但后续脱除Boc时产生大量腈基水解为酰胺杂质45。2、筛选了钯催化剂(Pd2(dba)3,Pd(OAc)2,PdCl2(dppf).CH2Cl2)、

膦配体、碱和溶剂,发觉不用Boc保护43也能与42偶联。反应条件：3mol%PdCl2(dppf).CH2Cl2,K2CO3,DMF/H2O,80℃.该条件下得到44粗品中Pd和Fe残留8000ppm，柱层析或是用P(n-Bu)3简单处理无法除去。3、重金属除去。将44粗品溶于乙酸乙酯（其中含20mol%PBu3）,然后用乳酸水溶液处理，水相Na2CO3碱化，乙酸乙酯萃取，粗品再用甲苯重结晶，Pd和Fe残留<50ppm。偶联反应在医药工业上的应用第11页联苯（48）由2-氟苯硼酸(46)和溴苯（47）

在[(allyl)PdCl]2(1.0mol%)、P(t-Bu)3(2.4mol%)(10%inhexane)、THF/H2O(3：1)、45-50℃条件下反应2h制备而得，联苯（48）用H2O/i-PrOH结晶纯化，Y=85%,纯度：96.3%。Gauthierandco-workersatMerck（默克）偶联反应在医药工业上的应用第12页1、化合物(60)和PhB(OH)2(2)偶联PdCl2(dppf).CH2Cl2(1mol%)toluene/H2O/DMF。用heptane/toluene体系重结晶得到中间体(61)，收率88%。ScientistsatBanyuPharmaceuticalandMerckreportedthepreparationof62（万有&默克）二溴吡嗪(63)在Et3SiH,Pd(OAc)2,PPh3,Na2CO3,DME/EtOH/H2O，80℃条件下还原得到单溴吡嗪(60)。体系冷却后,加入苯硼酸(2)、Na2CO3

，体系重新加热至80℃反应2h。用heptane/toluene体系重结晶得到中间体(61)，两步收率87%。偶联反应在医药工业上的应用第13页Liandco-workersatPfizer（辉瑞）类风湿性关节炎治疗药品（66）1、PdCl2(dppf).CH2Cl2,CsF,K2CO3,2-MeTHF/H2O,70℃。2、CsF加入主要为抑制苯硼酸（65）去硼化副反应，这种多氟苯硼酸普通轻易发生去硼化反应。3、产物66重金属残留严重超标[Pd(2100ppm)、Fe(3200ppm)]。研究员认为是重金属与化合物中显弱碱性三氮唑部分螯合造成重金属残留。于是研究员们采取了碱性更强碱（如TEA）在异丙醇中与产物一起回流处理，重金属残留低于10ppm。偶联反应在医药工业上的应用第14页ResearchersatAbbottincorporated（雅培）

经过Suzuki偶联制备一个手性苯甲酸（74）反应条件：PdCl2(dbpf),K2HPO4,K3PO4,DME/H2O/EtOHatrtfor4h.2-arylpyrrole73wasisolatedaftercrystallizationfromMeOHin73%yield.偶联反应在医药工业上的应用第15页Merifieldandco-workersatAstraZeneca(阿斯利康.英国)治疗发炎性或过敏性哮喘和鼻炎候选药品（78）1、最初反应条件由药化组提供，Pd(PPh3)4,Na2CO3,EtOH/H2O.2、反应条件筛选Pd(OAc)2/P(p-tolyl)3为最正确催化体系，Ethanol,methanol,orIMS为最正确溶剂，脱气以抑制苯硼酸本身偶联3、最终方案首先处理催化剂，将1mol%Pd(OAc)2

和5mol%P(p-tolyl)3在IMS中室温搅拌3-5h。

然后把上述催化剂加入苯硼酸(76)、溴代噻吩(75)以及Na2CO3、H2O/IMS混合物中加热至回流反应。偶联反应在医药工业上的应用第16页Frayandco-workersatPfizer（辉瑞）

治疗疼痛药品（82）1、最初反应条件：Pd(PPh3)4,H2O,高温。收率低。2、优化工艺Fray和同事选取富电子、空间位阻大膦配体发展了一系列反应条件，最优方案为：Pd2(dba)3,P(t-Bu)3.HBF4,KF,THF/H2O,20℃,1h.采取KF能够降低酯水解和2,3,5-三氯苯硼酸分解。偶联反应在医药工业上的应用第17页3.BoronicAcidandArylIodideCouplingThomsonandco-workersatPfizer（辉瑞）中间体93经过5-溴-2-碘甲苯(92)和苯硼酸(2)Suzuki偶联制备，

然后经过高真空减压蒸馏分离，收率80%。Thesamebiaryl93hadbeenpreviouslypreparedbyadifferentgroupthroughtheSuzukicouplingofPhB(OH)2and4-bromo-2-methylphenyldiazoniumtetrafluoroborate,butonlyin48%yield.偶联反应在医药工业上的应用第18页Magnusandco-workersatEliLilly（礼来）治疗帕金森氏症候选药品（97）

联苯化合物（96）由化合物95与化合物23经过Suzuki反应制备。1、Pd(OAc)2/PPh3,Na2CO3,i-PrOH/H2O,refluxfor3h.生成联苯化合物（96）

极难过滤，收率70%，纯度<95%。2、Pdblack,K2CO3,MeOH/H2O(5:1v/v),refluxfor1h.收率88%(99%purity,<10ppmPd)用i-PrOH/H2O/AcOH重结晶后化合物96很好过滤。偶联反应在医药工业上的应用第19页1、以10%Pd/C(5mol%)为催化剂，THF/H2O作溶剂,加入PPh3提升反应速率。2、研究员没有提及底物116发生双偶联情况;不过,经过硅藻土过滤后处理、重结晶能够得到很高收率选择性单偶联产物117(收率94%)，纯度>99%，重金属残留<10ppmPd.ResearchersatJohnson&JohnsonPRDinBelgiumandSolviasA.G.inSwitzerlandcollaboratedtopreparedrugcandidate118.偶联反应在医药工业上的应用第20页4.BoronicAcidandAlkenylTriflateCouplingJacksandco-workersatPfizer(辉瑞)治疗原发性肺动脉高压和充血性心力衰竭药品(123)1、苯硼酸（120）由溴化物（119）(n-BuLi,B(Oi-Pr)3,thenaqueousAcOH)制备而得，不经分离直接投下一步偶联反应。

2、偶联反应条件：PdCl2(PPh3)2,PPh3,Na2CO3,THF/H2O/hexane,该条件所需催化剂量小(0.25mol%)。3、反应完成,加入2,4,6-trimercaptotriazine[三聚硫氰酸]去除残留重金属Pd。4、该条件下完成了大批量制备（79.5kg中间体122，Y=95%，Pd残留<10ppm）。偶联反应在医药工业上的应用第21页WinkleandSchaabatPfizerapotentialtreatmentofpulmonaryhypertension(129)1、Pd(PPh3)4(0.6mol%)，K2CO3，THF/H2O，50℃，4h。Y=91%。2、原来偶联原料采取硼酸126。因为126采购成本高，研究员采取化合物125a或125b与B(Oi-Pr)3制备126。制备过程中发觉有大量二芳基硼酸（127）生成，经过控制反应温度（-70~-5℃）或是加大B(Oi-Pr)3用量（2e.q.）也无法防止。3、而另首先，把B(Oi-Pr)3用量降低至0.6e.q.，能够生成几乎唯一产物二芳基硼酸（127）。127难结晶纯化，不分离直接用于下一步偶联。4、这类型反应也深入拓展了对Suzuki偶联认识，因为人们对芳基硼酸作为Suzuki偶联试剂关注一直高于二芳基硼酸。偶联反应在医药工业上的应用第22页5.BoraneandArylHalideCoupling化合物137和硼烷138在Pd(OAc)2/dppf/K2CO3/THF/reflux条件下经过suzuki偶联得中间体139，用2NHCl处理得到醛140，收率87%。KeenandcoworkersatMerckSharp&DohmeResearchLaboratoriesintheU.K.骨质疏松症治疗候选药品(141)偶联反应在医药工业上的应用第23页Liptonandco-workersatPharmaciaCorporation中枢神经系统候选药品（145）溴苯142与硼烷143偶联1、polarvariantPd(PPh3)4(3.6mol%)，50%NaOH/THF.TBAB(35mol%)作相转移催化剂能够得到好转化率，收率90%。2、nonpolarvariantPd(PPh3)4(0.7mol%),K2CO3,H2O/toluene。TBAB(9mol%)作相转移催化剂，收率93%。偶联反应在医药工业上的应用第24页6.BoraneandAlkylHalideCoupling中间体148由二异戊基硼烷146和3-氟卞氯(147)偶联而得。硼烷146经过4-戊炔酸锂盐与Sia2BH[双(二级)异戊基硼烷]硼氢化反应制备,之后与卞氯147在Pd(OAc)2/PPh3

条件下偶联得到中间体148。AgerandcoworkersatDSMPharma治疗HIV先导化合物(手性内酯149)偶联反应在医药工业上的应用第25页7.BoronicEsterandArylHalideCouplingMenzelandco-workersatMerck（默克）

治疗发炎和疼痛药品（165）研究员采取一锅法,完成两步Suzuki-Miyauracoupling制备联芳母核164。

化合物160与联硼酸频哪醇酯(161)在PdCl2(dppf).CH2Cl2/KOAc/toluene/85℃条件下反应得到硼酸酯162,162无需分离出来，直接将反应液冷却至20℃,然后加入底物163和1MK3PO4水溶液，重新加热进行suzuki偶联得中间体164。偶联反应在医药工业上的应用第26页Hanselmannandco-workersatRib-XPharmaceuticals治疗细菌性感染候选药品（173）1、侧链172经过碘代苯170与硼酸酯171Suzuki偶联而得.2、起初,以K2CO3

作碱,监测到有超出3%杂质174，杂质由产物胺172与CO2反应生成。3、用K3PO4替换K2CO3作碱，能有效控制杂质174生成。偶联反应在医药工业上的应用第27页8.BoronicEsterandAlkylHalideCouplingWilkinsonandco-workersatGlaxoSmithKline（葛兰素史克）1、Pd2(dba)3[三(二亚苄基丙酮)二钯](0.7mol%),Davephos[2-二环己基膦-2'-(N,N-二甲胺基)-联苯](177)(1.2mol%),K2CO3,toluene/EtOH,reflux。一个很好选择性与卞氯偶联例子。2、假如用Pd(PPh3)4

催化偶联会产生硼酸酯本身偶联以及去硼化副产物。偶联反应在医药工业上的应用第28页9.BorateComplexesResearchersatNovartisandCambridge（诺华&剑桥）

1、碘代烷烃180与t-BuLi/9-Ome-BBN[9-甲氧基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷]作用制备硼酸盐复合物181，直接与化合物182进行偶联得到中间体183。2、粗品183用乙醇