细菌耐药趋势及合理使用抗菌药物的策略

细菌耐药趋势及合理使用抗菌药物的策略第1页，共61页，2023年，2月20日，星期二In1929Flemingsaid: "Thetimemaycomewhenpenicillincanbeboughtbyanyoneintheshops.Thenthereisthedangerthattheignorantmanmayeasilyunder-dosehimselfandbyexposinghismicrobestonon-lethalquantitiesofthedrugmakethemresistant."

第2页，共61页，2023年，2月20日，星期二关键词：抗微生物药物耐药耐药的影响住院时间延长死亡率增加经济负担增加经验治疗的选择第3页，共61页，2023年，2月20日，星期二全球的GNB耐药问题1、氟喹诺酮的耐药2、产酶：从广谱到超广谱，从医院到社区2000以前：TEM/SHV，Kleb，引起NI；目前：CTX-M，ECO，NI~CI，UTI，菌血症3、MDR和PDR的非发酵菌4、新抗菌药物的开发相对匮乏第4页，共61页，2023年，2月20日，星期二一、细菌耐药趋势

（一）瑞金医院2005年住院患者

GN耐药性分析第5页，共61页，2023年，2月20日，星期二05Eco967第6页，共61页，2023年，2月20日，星期二05Kpn414第7页，共61页，2023年，2月20日，星期二04Ecl104第8页，共61页，2023年，2月20日，星期二05Pae442第9页，共61页，2023年，2月20日，星期二（二）全国监测资料

（针对革兰阴性杆菌）第10页，共61页，2023年，2月20日，星期二第11页，共61页，2023年，2月20日，星期二

Percentagesusceptibility

Gram-negativeisolates,2003第12页，共61页，2023年，2月20日，星期二第13页，共61页，2023年，2月20日，星期二

Percentageofsusceptibility

E.coli,2003第14页，共61页，2023年，2月20日，星期二1994-2003间1409株肺炎克雷伯菌的总体敏感率

（NPRS）第15页，共61页，2023年，2月20日，星期二

Percentageofsusceptibility

K.pneumoniae,2003第16页，共61页，2023年，2月20日，星期二1994-2003间902株阴沟肠杆菌的总体敏感率

（NPRS）第17页，共61页，2023年，2月20日，星期二

Percentageofsusceptibility

E.cloacae,2003第18页，共61页，2023年，2月20日，星期二1994-2003年2464株绿脓杆菌总体敏感率

（NPRS）第19页，共61页，2023年，2月20日，星期二

Percentagesusceptibility

P.aeruginosa,2003第20页，共61页，2023年，2月20日，星期二二、细菌获得耐药性的条件存在耐药机制（天然、突变、获得）抗菌药物的选择作用耐药突变株的播散第21页，共61页，2023年，2月20日，星期二MRSA的发生率与三代头孢使用量的关系美国，纽约第22页，共61页，2023年，2月20日，星期二大量使用亚安培南的后果†P<0.001

††P<0.05RahalJJ,etal.JAMA1998;280:1233

19951996

多耐药的肺炎克雷伯菌80变化%头孢菌素类（克）55581106

-80†亚胺培南（克）197474

+141††耐头孢他定的肺炎克雷伯菌15084

-44†每1,000住院日0.750.48

-36亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌

67113

+69††第23页，共61页，2023年，2月20日，星期二亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性研究LepperPM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:2920-2925.第24页，共61页，2023年，2月20日，星期二耐药发生率和氟喹诺酮类使用量的关系YearsNeuhauserMMetal.JAMA2003;289:885-888第25页，共61页，2023年，2月20日，星期二附加损害!关键词：第26页，共61页，2023年，2月20日，星期二“抗菌治疗的附加损害”“附加损害”一词指的是抗菌治疗引起的生态学不良反应:选择出耐药菌株，出现不希望的发展:如耐药菌的定殖或感染。PatersonDLetalClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341–S345.第27页，共61页，2023年，2月20日，星期二对抗生素耐药菌的选择作用使用头孢菌素和喹诺酮导致的“附加损害”药物种类，选择的病原体第三代头孢菌素耐万古霉素的肠球菌(VRE)产超广谱ß-内酰胺酶的克雷白菌耐ß-内酰胺类的不动杆菌艰难梭状芽孢杆菌喹诺酮类耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）耐喹诺酮的革兰阴性杆菌，耐碳青霉烯的非发酵菌，包括铜绿假单胞菌引自

PatersonDLClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341–S345.第28页，共61页，2023年，2月20日，星期二耐药是选择出来的敏感菌落中存在着自发的突变菌株药物治疗SandersCC,SandersWE.JInfectDis1986;154:792-800给予抗菌治疗后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来在治疗过程中耐药成为临床表现耐药的克隆在过去曾是敏感的菌落中生长第29页，共61页，2023年，2月20日，星期二共选择的一般机制对X敏感

(MIC<8mcg/ml)对X耐药(MIC64mcg/ml)X20mcg/ML对Y耐药

(MIC64mcg/ml)敏感菌落中存在着自发的突变菌株（同时对X和Y抗生素耐药）给予X抗菌素后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来耐药的克隆繁殖并成为临床表现，同时对X和Y耐药，即使没有使用Y抗菌素第30页，共61页，2023年，2月20日，星期二三代头孢菌素过量使用------ESBLs－大肠杆菌，肺克，其他肠杆菌科MRSA－甲氧西林耐药金葡菌VRE－万古霉素耐药肠球菌第31页，共61页，2023年，2月20日，星期二减少抗生素使用以减少耐药

优化抗生素使用以减少耐药

三、合理使用抗菌药物的策略第32页，共61页，2023年，2月20日，星期二处方干预

（一）减少抗生素整体用量规范使用指南咨询专家第33页，共61页，2023年，2月20日，星期二抗生素的广泛应用

台湾,2001年以前社区抗生素的广泛应用65.4%用于呼吸道感染（RTI）:1/3用于急性上呼吸道感染（URTI）医院外科预防的不合理应用

(使用时机和持续时间)ICUs内的广泛应用农业和畜牧业的广泛应用耐万古霉素肠球菌VRE,环丙沙星耐药的沙门菌

HsuehPRetal.MicrobialDrugResist2001;7:373-82.LuhKTetal.AntimicrobAgentsChemother2000;44:3374-80.LiuYC.Lancet1999;354:1360.ChiuCHetal.NEnglJMed2002;346:413-9. McDonaldLCetal.JFormosMedAssoc2001;100:5-13. McDonaldLCetal.JMicrobiolImmunolInfect2001;34:97-102.

第34页，共61页，2023年，2月20日，星期二耐药控制策略

台湾疾控中心：COA-2001从非处方药品清单中剔除Antibiotic在上呼吸道感染URTI中控制使用外科预防的合理应用Antibioticinterventioninhospitalsettings减少动物应用第35页，共61页，2023年，2月20日，星期二我国政策非处方→处方医保限制处方限制抗菌药物临床应用指导原则督察医药分离？第36页，共61页，2023年，2月20日，星期二（二）替换抗菌药物以减少耐药替换抗菌药物使用低耐药倾向的药物使用顺序在个体中在病房中（多样化选择

vs轮换使用)第37页，共61页，2023年，2月20日，星期二理想的替换抗菌药物的条件：考虑疗效问题替换抗菌药物一定是有效的考虑耐药问题不引起自身耐药不引起其它抗菌药物的耐药（附加损害）第38页，共61页，2023年，2月20日，星期二抗生素干预策略

(Antibioticsintervention)定义：针对一定范围内出现的耐药细菌的爆发流行，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择抗感染用药方案。步骤：减少三代头孢菌素的使用预防并减少ESBLs发生预防并减少耐万古霉素肠球菌（VRE)发生替代三代头孢菌素第39页，共61页，2023年，2月20日，星期二用于进行抗生素干预药物选择：对主要耐药细菌有效目的不同，选用药物不同。如针对ESBLS、AmpC等不同目的选择对应药物。不应诱导出其他耐药菌已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性临床干预有效的依据第40页，共61页，2023年，2月20日，星期二抗生素干预(替代三代头孢)用药后的结果哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟亚胺培南抗菌谱广，包括厌氧菌，肠球菌，难辨梭菌较广，对厌氧菌，肠球菌和难辨梭菌无效广，包括厌氧菌肠球菌和难辨梭菌对厌氧菌活性+++--+++对ESBL活性++--+++对绿脓杆菌活性+++++++临床疗效中-重度感染中-重度感染重度感染抗生素干预使用文献报道+++++抗生素干预使用后结果降低ESBL，VRE,MRSA,CD发生率，同时恢复三代头孢敏感性，药物本身耐药率不升高**降低ESBL发生率，恢复三代头孢敏感性,但引起VRE显著上升***降低ESBL发生率，但耐亚胺培南绿脓杆菌和耐亚胺培南鲍曼不动杆菌爆发**Rahal,etalJAMA(1998)280:1233-37**Smith,etal.1999(Chest)***KerryM.Empey,etal,Pharmacotherapy22(1):81-87,2002

第41页，共61页，2023年，2月20日，星期二Rahal,etalJAMA(1998)280:1233-37纽约M.C.Queens医院：1995-96抗生素干预结果第42页，共61页，2023年，2月20日，星期二2004年最新抗生素干预试验报道阿根廷的一家250张病床的教学医院试验时间为2002年7月–2003年6月第一阶段为“基线期”，2002年7-12月，主要使用广谱头孢菌素(头孢他啶)作为经验用药第二阶段为“干预期”，由药房控制，几乎全部广谱头孢菌素(头孢他啶)被哌拉西林/他唑巴坦所替代观察2阶段间的药物用量差异与耐药菌发生率间的差异与相关性CarlosBantar,etal,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2004Feb.48(2):392-395试验背景第43页，共61页，2023年，2月20日，星期二2004年最新抗生素干预试验报道-试验结果CarlosBantar,etal,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2004Feb.48(2):392-395项目抗生素干预前(02年7-12月)抗生素干预后(03年1-6月)P值头孢他啶用量(DDD/1000住院日)17.731.14P<0.0001哌拉西林/他唑巴坦用量(DDD/1000住院日)030.57P<0.0001碳氢酶烯类用量(DDD/1000住院日)1.912.49P>0.05万古霉素用量(DDD/1000住院日)8.359.83P>0.05产ESBL肺克分离率(%)68.437.5P=0.012耐头孢他啶奇异变形杆菌分离率(%)57.929.4P=0.012第44页，共61页，2023年，2月20日，星期二Pena,etal,AntimocrobAgentsChemother1998;42:53-8西班牙巴塞罗那Bellvitge医院

抗生素干预策略的成效93年1~8月ESBLs日益严重93年9月减少三代头孢菌素使用增加亚胺培南的使用94年1月特治星加入干预，与亚胺培南同时使用94年5月开始增加特治星用量，同时减少亚胺培南和三代头孢使用后，ESBLs发生率才开始明显下降第45页，共61页，2023年，2月20日，星期二克里夫兰退役老兵医院抗生素干预结果RiceLetal.ClinInfectDis1996;23:118-24RiceL.Pharmacotherapy1999;19(8Pt2):120S-128S耐药率(%)抗生素用量(g)第46页，共61页，2023年，2月20日，星期二多重耐药肺炎克氏菌的爆发流行医院A慢性病患者，长期留置尿管医院B急性病患者，尤其是实体器官移植病房PFGE医院A为单克隆株医院B为多克隆株PattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458Dr.Patterson进行的抗生素干预试验第47页，共61页，2023年，2月20日，星期二干预措施医务人员的宣教上级医生查房内科大查房减少头孢他啶的使用能够降低多重耐药肺炎克氏菌的感染不实行限制抗生素的政策强调感染控制措施接触隔离对尿或粪便培养进行监测(医院A)PattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458Dr.Patterson进行的抗生素干预试验第48页，共61页，2023年，2月20日，星期二抗生素使用与耐药性:医院APattersonJetal.InfectControlHospEpidemiol2000;21:455-4589798InterventionPattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458第49页，共61页，2023年，2月20日，星期二抗生素使用与耐药性:医院B969798PattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458第50页，共61页，2023年，2月20日，星期二A医院+B医院结论减少头孢他啶用量可以降低头孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率哌拉西林/他唑巴坦用量增加，哌拉西林/他唑巴坦本身的耐药率不增加由于耐头孢他啶肺炎克氏菌减少，亚胺培南的用量相应减少抗生素耐药的铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌减少PattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458第51页，共61页，2023年，2月20日，星期二三代头孢是ESBLs和AmpC酶的诱导剂，哌拉西林/他唑巴坦的诱导性极低目前细菌对哌拉西林/他唑巴坦耐药的主要原因过度使用三代头孢菌素后诱导细菌产ESBLs和AmpC酶造成的多重耐药和交叉耐药，而不是使用哌拉西林/他唑巴坦引起。产ESBL和AmpC酶细菌在不同病人间的交叉感染，造成了耐药菌分离率高哌拉西林/他唑巴坦使用、三代头孢用量－去除ESBLs和AmpC酶的诱导因素－降低产ESBLs和AmpC细菌的分离率－降低多重耐药菌分离率和交叉感染机会

–哌拉西林/他唑巴坦耐药率降低，三代头孢敏感性恢复哌拉西林/他唑巴坦用量增加，耐药率降低的解释JanE.Pattersonetal,InfectionControlandHospitalEpidemiology,Vol.21,No.7,2000第52页，共61页，2023年，2月20日，星期二组成跨学科工作小组感染科医师药剂师1994-1997三年的研究期干预措施减少第三代头孢菌素的使用减少亚胺培南和万古霉素的使用增加广谱青霉素/酶抑制剂和氨基糖苷类药物的使用增加感染控制的措施美国印地安那州Methodist医院抗生素干预研究（VRE干预）微生物学专家感染控制人员Smith,etal.1999(Chest)第53页，共61页，2023年，2月20日，星期二通过抗生素干预措施控制VRE的发生率-1肿瘤病房的VRE寄殖率50%经验性治疗所选用抗生素(每阶段4个月时间)第1阶段–头孢他啶2a和2b阶段–用哌拉西林/他唑巴坦替换头孢他啶第3阶段–重新用头孢他啶BradleySJ,WilsonAL,AllenMC,etal.J

AntimicrobChemother1999Feb;43(2):261-6.第54页，共61页，2023年，2月20日，星期二VRE寄殖率(%)第1阶段第2阶段第3阶段1-4个月5-8个月13-16个月停用头孢他啶开始用哌拉西林/他唑巴坦停用哌拉西林/他唑巴坦重新用头孢他啶9-12个月010203040506057%29%8%36%18.BradleySJ,WilsonAL,AllenMC,etal.J

AntimicrobChemother1999Feb;43(2):261-6.哌拉西林/他唑巴坦不宜用于治疗明确的VRE感染控制VRE的发生率-2第55页，共61页，2023年，2月20日，星期二*细菌对哌拉西林/他佐巴坦的耐药率

耐药性的比率(%)病菌 1994 1998VRE发生率 16 6阴沟杆菌* 61 28产气杆菌* 63 11不动杆菌属* 17 0粘质沙雷菌* 20 0MRSA发生率 34 23

Smith,etal.1999(Chest)美国印地