欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用

欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第1页/共64页参考法规•ISPE指南第五卷“调试和确认”•ICH质量风险管理三方协调指导原则Q9，附录1，2•(FMEA

Study

Guide)潜在失效模式和后果分析实施手册第2页/共64页参考法规••••••••ISPE指南7基于风险分析的制药产品生产ISO-31000:风险管理-原则与指南ISO/IEC-31010:风险管理-风险评估技术ISO-第73号指南:风险管理-术语PIC/S实施质量风险管理实例PDA第44号技术报告“无菌过程质量风险管理”欧盟药品质量管理规范—附录20质量风险管理药品生产质量管理规范（2010年修订）第3页/共64页内容••••••参考法规验证概述质量风险管理基本程序系统影响评估SIA风险评估RA组件关键评估CCA第4页/共64页验证过程•••••••工艺验证：该工艺能够生产出优质产品系统/设备确认：各设施、系统及设备符合预期用途进一步的工艺审核：在工程早期揭示设计或计划存在的问题，以免不必要的工程延期和提高成本良好工程规范和调试：质量已在工程系统和设备中体现，并且各系统和设备符合工程规范风险评估：通过风险分析“保证质量”,避免质量问题出现影响评估：通用区分直接、间接和无影响，缩小验证工作范围用户需求：了解自己的生产工艺，知道生产和产品质量风险控制的重要环节第5页/共64页V-模型第6页/共64页内容••••••参考法规验证概述质量风险管理基本程序系统影响评估SIA风险评估RA组件关键评估CCA第7页/共64页质量风险管理过程-ICH

Q9第8页/共64页风险评估风险评估风险识别风险分析风险评价系统的利用信息确认潜在的危害来源用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别预估已确认危害的风险第9页/共64页风险降低

风险接受接受风险的

决定

风险控制

风险控制：执行风险管理

决定的措施

为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施

风险控制第10页/共64页风险审核风险审核

风险事件回顾并监控风险管理程序的

输出/结果。总结关于风险的新的认知及经验。第11页/共64页风险回顾

计划外风险事件对偏差等调

查得出的根

本原因；召

回等应对风险管理程序的输出/结果进行回顾，总结新的认知和经验。风险审核

对产品过程控制及变更控制等的审核计划内第12页/共64页风险沟通风险沟通质量风险管理程序

决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。第13页/共64页内容••••••参考法规验证概述质量风险管理基本程序系统影响评估SIA风险评估RA组件关键评估CCA第14页/共64页系统影响评估-SIA•系统概念：有确定运行功能（例如：管道、仪表、

设备、设施、计算机硬件/软件）的工程组件的组

合。•系统影响评估就是界定系统对产品质量的影响。–对产品质量具有直接影响的系统除了需要遵循良好工

程质量管理规范（GEP）进行设计之外，还需要进行

确认。–被判定为“间接影响”和“无影响”的系统需要遵循GEP的要求进行设计、安装和调试。第15页/共64页直接响系统的V-模型第16页/共64页间接响系统的V-模型第17页/共64页组件关键评估-CCA•在直接影响系统、间接影响系统以及某些

情况下无影响系统里的组件应当进行组件

关键性评估；这样能确保在详细设计进展

到最后时，前期被定为间接影响或无影响

的系统不会变为一种关键的功能。第18页/共64页系统影响设计第19页/共64页系统影响设计•系统的影响由他们的设计及应用来决定。

经过仔细的设计，直接影响的数目会减少。

这些有直接影响的功能是不变的，但是系

统的选择由设计者来决定。如果可能，系

统的影响应该根据设计的具体目标来设置。第20页/共64页系统影响性评估概述•初步的系统影响性评估在工程的早期，即在系统

界定和设备订货之间进行，以决定所审查的系统

是否需要进行确认工作。•如果在风险评估之后详细设计又发生了变化，如

之前被评为“间接影响”或“无影响”又被认定为“直

接影响”系统，那么应重新进行这些系统的影响等

级评估。•影响性评估流程是采用通用的标准，使用

YES/NO来判定系统是否直接影响产品的质量。第21页/共64页系统影响性评估流程-系统界定•在评估时，仅考虑系统，而不考虑每个系统中的各个部件。

系统的示例可以包括，但并不仅限于，冷冻水、洁净蒸汽、

注射用水、空调系统、蒸汽灭菌柜。•工程文件用于描述每个系统的界定和范围的信息，这种工

程文件包括图纸、技术说明、P&ID图和设备清单。这种

文件用于支持变更管理流程，并帮助确定导致影响性发生

变化的因素。•用现行的已经批准的P&ID图进行系统的划分。根据系统

设计的目的和范围，将对其具有直接影响的部件归入最适

宜的系统之中。根据部件、阀门、管道的功能进行系统的

界定，在P&ID图用不同颜色的笔或线条划出系统的范

围，并在图纸的空白处标出这些系统的名称。第22页/共64页系统影响性评估流程-系统的命名•命名原则如下：•SYM-XX-XX-XXX-XX•SYM-两位车间代码-生产线代码（或公用系

统代码）-三位系统/设备英文名称缩写-两位

流水号•项目团队将对相关的工程文件和图纸进行

审查，并填写系统影响性评估表SIAF。第23页/共64页系统影响性评估过程•评估小组将回答系统影响性评估表（SIAF）

中的问题，为所选择答案提供详细的依据。

必须针对所研究的每个系统完整填写系统

影响性评估表。每份完成的系统表格均将

能够充分地确定系统是“直接影响”、“间接

影响”还是“无影响”。第24页/共64页系统影响性评估过程-验证参考表（VRF）•为了对系统影响评估的结果进行追溯，将

每一个系统影响评估的表格（SIAF）进行

编号，即VRF编号。一般采用车间代码-三

位流水号组成。•分装压塞机VRF表第25页/共64页系统影响性评估过程-系统界定信息•在SIAF中的第1部分详细记录所分析的系统

的参考文件编号，主要是P&ID图纸编号，

以及系统所包含的主要设备。第26页/共64页系统影响性评估过程-直接影响•如系统影响性评估表第2部分中所列七个问

题中任何一个的答案为“是”，系统即必须被

评估为具有直接影响。在第3部分剩余问题

中填写N/A。如果所有七个问题的答案均为

“否”，则需要继续进行第3部分的内容。第27页/共64页系统影响性评估过程-间接影响/无影响•如系统影响性评估表第3部分中所列两个问

题中任何一个的答案为“是”，系统即必须被

评估为具有间接影响。•如系统影响性评估表第3部分中所列两个问

题的答案均为“否”，系统即必须被评估为无

影响。第28页/共64页系统影响性评估过程-批准•当某一系统被确定为具有直接影响、间接

影响或是无影响之后，将通过文件将评估

结果记录下来，并由进行评估的人员在系

统影响性评估表第4部分签字确认。•分装机系统影响评估表第29页/共64页系统影响性评估过程-汇总•对于包含有多个系统的项目，可以编制一份表格

以对评估情况进行总结。粉针系统影响分析汇总

表•将编制一份报告，对评估的结果（以单个系统或

是系统组的方式）进行详细描述。粉针系统影响

分析报告•报告的批准人必须包括使用部门和质量保证部的

代表（与批准影响性评估表的团队成员相同）。

每个组进行评估的代表可能不止一个，但是每个

组只能有一个人来批准此报告。第30页/共64页系统影响性评估过程-存档•将由文件管理负责人对所完成的系统影响

性评估表归档（如适用，包括相关的VRF）

并进行维护。第31页/共64页内容•••••参考法规验证概述系统影响评估SIA风险评估RA组件关键评估CCA第32页/共64页关键性评估•••••在完成对每个系统的系统影响性评估之后，应对每个直接影响系统和间接影响系统进行关键性评估，关键性评估将包括两个步骤：

确定关键质量属性（CQA）

确定关键工艺参数（CPP）关键质量属性：为了保证产品质量、产品效力、患者安全性、数据完整性而需要控制（直接或间接）的物理、化学、生物性质或特性。关键工艺参数：发生改变之后会影响到某项质量属性因而需要进行控制以保证工艺能够达到所需质量的工艺参数。关键性评估的重点将由关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）决定。关键性评估需要保证能够对所有CQA和CPP进行充分的控制。第33页/共64页确定危害•在确定了CPP之后，将为确定每个已经确定的关键工艺参数的可能的危害。可能出现的危害，例如

反应罐温度控制回路的温度传感器故障可影

响产品质量。

压片间湿度控制故障可导致产品污染第34页/共64页有什么影响•下一步就是对每项CPP故障进行评级。在此阶段需要对故障的可能后果进行评估。第35页/共64页质量风险评估第36页/共64页质量风险评估第37页/共64页确定控制方法•通过风险评估流程的结果（即风险优先级别结果为高或中）来决定所需采用的适宜控制方法。根据所确定的风险，通过一系列的可选项来确定所需要的控制方法。其中包括但并不仅限于如下项目内容：

工艺设计或系统设计的更改

外部规程的应用

增加技术规格的详细信息或格式

增加设计审查的数量和详细程度

增加检查确认工作的程度或力度第38页/共64页风险评估表•••

风险评估表格将采用表格的形式。每个直接影

响或间接影响系统均将具有一份风险评估表。

风险评估表设计用于通过由使用者所输入的影

响性、可能性和检测可能性信息来计算风险优

先级别。此表还设计用于在采取进一步控制措

施之后对风险优先级别重新进行评估。

要求使用者完成如下步骤：

输入系统影响性评估表中的如下信息：–系统编号–系统名称–VRF编号第39页/共64页风险评估表•列出关键质量属性列出关键工艺参数输入关键参数故障事件描述事件所能造成的最差影响描述当前的控制措施通过选项规定输入影响性等级（高、中、低）通过选项规定输入故障发生可能性等级（高、中、低）通过选项规定输入检测可能性等级（高、中、低）计算风险的优先级别对于风险优先级别为高或中的项目，应确定为了降低风险优先级别而建议采用的控制措施对于更改后的风险项目重复操作将风险评估表格打印出来，并由团队人员签字确认第40页/共64页风险评估表•分装压塞机风险评估表第41页/共64页内容••••••参考法规验证概述质量风险评估基本流程系统影响评估SIA风险评估RA组件关键评估CCA第42页/共64页组件关键性评估概述•针对系统影响评估的结果，对“直接影响系

统”、“间接影响系统”进行部件关键性评估。

部件关键性评估用于确定所有的潜在危险

或是系统中潜在的薄弱环节及其对产品的

影响，并对其进行了评估。它还规定出了

IQ和OQ中所需进行的确认活动。第43页/共64页组件关键性评估准备•资料准备：部件关键性评估需要客户提供

供应商合同资料、设备设计文件，如P&ID、

功能说明、部件清单等。•文件编号原则如下：CCAXX·XXX-XXCCA两位车间代码·三位验证参考编号-两位版本号第44页/共64页组件关键性评估方法•根据部件对产品的影响来评估其GMP关

键程度：部件的GMP影响评估以产品的

5个质量参数为基础（功效、特性、安全、

纯度、质量）第45页/共64页组件关键性评估方法•影响评估将以系统为单位进行，这些系统是按照功能有机划分的：

对于每一项会对产品质量产生影响的功能、所有提供该功能的设

备、部件或仪表都归类为关键和非关键两种，这种归类将根据下

列问题进行：七个问题中只要有一个问题的答案是“Yes”，就将该部件归类为关键的部件。1-部件是否与产品、产品成分或产品内包材直接接触？2-与产品接触的设备在清洗或消毒时需要使用溶剂，部件是否与这些溶剂或/和这些溶剂的配料有接触？3-部件的正常操作或控制对产品质量或功效具有直接的影响？4-部件是否用于获得，维护或测量/控制可以影响产品质量的关键工艺参数，而对控制系统性能无独立的验证？5-部件的故障或报警是否对产品质量或功效具有直接影响？6-从部件获取的信息被记录为批记录、批放行数据或其它GMP相关文件的一部分？7-部件用于创建或保持某种系统的关键状态？第46页/共64页组件关键性评估方法••将系统的组件进行详细分类，按照部件清单进行分类，每个部件都依据以上7个问题进行判断，将判断结果填入关键性部件判断矩阵中。超声波洗瓶机组件关键性确认第47页/共64页关键组件风险评估方法••••根据部件关键性评估的结果，对关键性部件要继续进行风险评估。通过对硬件、软件、环境、人为因素等可能造成的失效事件进行分析。风险分析和评价表达使用打分制，对关键部件、说明/任务进行说明后，对失效发生的可能性、失效事件的后果严重性、采取措施后的可检测性三方面进行风险评估打分，分值从1~10分。风险分值1（2）=严重性等级×可能性等级×可检测性等级当出现以下两种情况任意一种时，需给出建议措施：第48页/共64页关键组件风险评估方法•严重性等级＞5，需采取措施•风险分值＞100分，需采取措施•之后再次对严重性、可能性、可检测性进行评分，得到风险分值2。•风险分值减少=风险分值2-风险分值1•给出建议措施后，需对建议措施进行评论，查看实施效果•关键性组件风险分析打分标准表•关键组件风险评估第49页/共64页确定控制措施•通过风险评估的结果来决定所需采用的适宜控制方法。具有一系列的选项来根据所确定的风险提供所需要的控制方法。其中包括但并不仅限于以下项目内容：

工艺设计或系统设计的更改

外部规程的应用

增加技术规格的详细信息或格式

增加设计审查的数量和详细程度

增加检查确认工作的程度或力度第50页/共64页批准、存档•••批准

当直接影响、间接影响系统部件关键性评估

完成之后，将通过文件将评估结果记录下来。存档

将由文件中心负责对所完成对部件关键性评

估表归档并进行维护。隧道烘箱组件关键性评估报告第51页/共64页风险管理方法和工具-ICH

Q9失效模式和影响分析（FMEA）

–将庞大复杂的工艺分析分解成易于处理的步骤•失效模式，影响和危害度分析（FMECA）–FMEA&将后果严重性，发生可能性，发现可能性与风险水平联系起来•故障树分析（FTA）

–故障树模式与相关专家结合起来•危害分析和关键控制点（HACCP）–系统的,主动的和预防性的风险管理方法•危害和可操作性分析（HAZOP）–头脑风暴技术•预先危害分析（PHA）

–风险事件发生的可能性•风险分级和过滤–通过评估每个风险相关因子对风险进行比较和分级第52页/共64页什么是FMEA•PotentialFailureModeandEffectsAnalysis•潜在失效模式与影响分析•FMEA：通过对可能发生的(和/或已经发生

的)失效模式进行分析与判断其可能造成的

后果而产生的风险程度的一种量化的定性

分析计算方法，并根据风险的大小，采取

有针对性的改进，从而了解产品设计和制

造过程设计能力，达成一种事先预防并实

施改进措施的方法工具。第53页/共64页FMEA的历史•50年代初，美国第一次将FMEA思想用于一种战斗机操作系统的设计分析；•60年代中期，FMEA技术正式用于航天工业（Apollo计划）；•1976年，美国国防部颁布了FMEA的军用标准，但仅限于设计方面。•70年代末，FMEA技术开始进入汽车工业和医疗设备工业。•80年代初，进入微电子工业。•80年代中期，汽车工业开始应用过程FMEA确认其制造过程。•1988年，美国联邦航空局发布咨询通报要求所有航空系统的设计及分析都必须使用FMEA。•1991年，ISO-9000推荐使用FMEA提高产品和过程的设计。•1994年，FMEA又成为QS-9000的认证要求。•2005年，ICHQ9将其作为质量风险分析工具。第54页/共64页FMEA的理解•FMEA是一组系统化的活动，其目的是：–发现、评价产品/过程中潜在的失效及其后果–找到能够避免或减少这些潜在失效发生的措施–书面总结上述过程•它是对设计(产品/过程)过程的完善，以明确什么样的设计才能满足顾客要求•所以FMEA重点在于设计，无论是设计开发产品，还是过程第55页/共64页FMEA类型•依据产品实现阶段不同可分为：–设计DFMEA–过程PFMEA•依据产品复杂程度不同可分为：–系统FMEA–子系统FMEA–零件FMEA–材料FMEA第56页/共64页FMEA类型•DFMEA：–产品设计工程师所采用的一种工具–考虑的是产品设计造成的失效–为产品设计的策划和试验提供信息•PFMEA：–工艺工程师所采用的一种工具–考虑的是制造过程中造成的失效–为制造工艺的控制提供信息第57页/共64页FMEA分析步骤流程••••••实施前准备确定FMEA评分标准实施FMEA分析讨论、总结和评估分析结果实施改进对策进行追踪确认效果第58页/共64页DFMEA分析步骤过程产品或系统每一部分功能失效模式分析

依FMEA

表

逐

项

分

析第59页/共64页FMEA评分标准分数

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1分数

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

可检测性

不可能

渺茫

非常微小

微小