第二十章癌基因和抑癌基因

第二十章癌基因和抑癌基因第1页，共88页，2023年，2月20日，星期一TumorProgression:EvolutionattheCellularLevel第2页，共88页，2023年，2月20日，星期一Measuringtransformationin-vitroNormaltransformed

肿瘤是机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞在基因水平上失掉了对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物。

致瘤因素

正常细胞

→

→

→

基因改变

→肿瘤细胞第3页，共88页，2023年，2月20日，星期一DevelopmentofCancerDefectivecellcyclescheckpointsmechanismsallowserrorsinthecellduplicationprocesstopersistintothenextgenerationandcanleadtoandregulatedproliferationandthedevelopmentofcancer.Twodifferenttypesofmutationscontributetocancerformation:activatingmutationsinproto-oncogeneandinactivatingmutationsintumorsuppressorgenes.第4页，共88页，2023年，2月20日，星期一OncogenesStimulateProliferationInhibitDifferentiationInhibitApoptosisTumorSuppressorGenesInhibitProliferationPromoteDifferentiationStimulateApoptosis第5页，共88页，2023年，2月20日，星期一一、癌基因的基本概念癌基因（oncogene）是指存在于正常细胞内，与细胞生长发育调控有关的一组结构基因。癌基因发生结构异常或表达异常时，可以引起细胞癌变。癌基因可按其来源不同而分为病毒癌基因（v-onc）和细胞癌基因（c-onc）。

第6页，共88页，2023年，2月20日，星期一Oncogeneswerefirstdiscoveredincertainretrovirusesandwerelateridentifiedascancer-causingagentsinmanyanimalsFirstlinkbetweenvirusesandcancerproposedbyFrancisPeytonRousin1910(NobelPrize,1966):cell-freeextractsfromchickentumorsinjectedintohealthychickenscausednewtumors.HistoryofoncogeneRous

Peyton：The1966NobelPrizeinPhysiologyorMedicine第7页，共88页，2023年，2月20日，星期一鸡肉瘤病毒基因组结构图

调节和启动转录

LTR

gag

pol

env

src

LTR

长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶

产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸蛋白激酶第8页，共88页，2023年，2月20日，星期一RousSarcomaVirus(RSV)DiscoveredbyHaroldVarmusandBishop,1975-76(NobelPrize,1989).Atransformingretrovirus:acancer-causingsingle-strandedRNAvirusthatusesreversetranscriptaseenzymetomakessDNA,thendsDNA,whichintegratesintohostDNA.Note:notalloncogenescausedbyviruses.100’sofoncogenesnowknown.HumanT-cellleukemiavirus(HTLV)isahumanRV;codesaTF.第9页，共88页，2023年，2月20日，星期一RetrovirallifecycleFigure6RetrovirallifecycleRetroviruseshavetwoidenticalcopiesofaplussingle-strandedRNAgenomeandanouterenvelopecontainingprotrudingviralglycoproteins.Afterenvelopeglycoproteinsonavirioninteractwithaspecifichost-cellmembraneproteinorgroupofproteins,theretroviralenvelopefusesdirectlywiththeplasmamembranewithoutfirstundergoingendocytosis(step1).Followingfusion,thenucleocapsidentersthecytoplasmofthecell;thendeoxynucleosidetriphosphatesfromthecytosolenterthenucleocapsid,whereviralreversetranscriptaseandotherproteinscopythessRNAgenomeofthevirusintoadsDNAcopy(step2).TheviralDNAcopyistransportedintothenucleus(onlyonehost-cellchromosomeisdepicted)andintegratedintooneofmanypossiblesitesinthehost-cellchromosomalDNA(step3).TheintegratedviralDNA,referredtoasaprovirus,istranscribedbythehost-cellRNApolymerase,generatingmRNAs(lightred)andgenomicRNAmolecules(darkred).Thehost-cellmachinerytranslatestheviralmRNAsintoglycoproteinsandnucleocapsidproteins(step4).ThelatterassemblewithgenomicRNAtoformprogenynucleocapsids,whichinteractwiththemembrane-boundviralglycoproteins,.Eventuallythehost-cellmembranebudsoutandprogenyvirionsarepinchedoff(step5).第10页，共88页，2023年，2月20日，星期一OriginofTransformingRetroviruses病毒癌基因v-src来源于宿主细胞的C-SRC基因第11页，共88页，2023年，2月20日，星期一逆转录复制整合转录感染病毒RNARNA-DNA前病毒DNA细胞基因组DNA病毒RNA-癌基因RNA病毒颗粒宿主细胞再感染宿主细胞携带癌基因的病毒颗粒RNA病毒与宿主细胞基因组整合过程示意图Proto-oncogenes癌变第12页，共88页，2023年，2月20日，星期一因此，病毒癌基因（v-onc）就是指一类存在于肿瘤病毒中，能使宿主细胞发生恶性转化的基因。第13页，共88页，2023年，2月20日，星期一病毒癌基因的特点

病毒癌基因无内含子,而原癌基因通常有内含子或插入序列。病毒癌基因较原癌基因有较强的转化细胞功能，病毒癌基因与同源的原癌基因在外显子序列中存在着微小的差别。病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失等突变,而原癌基因则较少发现这类突变。病毒癌基因通常丢失了原癌基因两端的某些调控序列，而在病毒高效启动子作用下有较高的转录活性。第14页，共88页，2023年，2月20日，星期一二、细胞癌基因细胞癌基因(c-onc)又称为原癌基因（proto-oncogene），存在于细胞基因组中、正常情况下处于静止或低水平（限制性）表达状态，对维持细胞正常功能具有重要作用，当受到致癌因素作用被活化而导致细胞恶变的基因。第15页，共88页，2023年，2月20日，星期一细胞癌基因的特点：广泛存在于生物界基因序列高度保守表达产物对细胞正常生长、繁殖、发育和分化起着精确的调控作用。基因结构发生异常或表达失控，导致细胞生长增殖和分化异常第16页，共88页，2023年，2月20日，星期一二、癌基因活化的4种机制示意图第17页，共88页，2023年，2月20日，星期一指来源于病毒等的启动子或增强子插入到细胞癌基因的附近或内部而使其开放并异常转录。如鸡白细胞增生病毒引起的淋巴瘤，就是由于病毒的DNA序列整合到宿主细胞c-myc基因附近，成为该基因的强启动子，导致c-myc基因过强表达。（一）插入激活第18页，共88页，2023年，2月20日，星期一c-myc原癌基因的插入激活第19页，共88页，2023年，2月20日，星期一即基因数量或拷贝数目明显增加。常见的为myc原癌基因，由于其基因数目的增多而使其表达的蛋白产物增多。（二）基因扩增第20页，共88页，2023年，2月20日，星期一常见的为ras原癌基因的点突变。

ras原癌基因点突变后导致其GTPase活性下降，不能将其结合的GTP迅速水解，从而使其持续保持激活状态。

正常细胞H-ras基因碱基序列ATGACGGAATATAAGCTGGTGGTGGTGGGCGCCGGCGGTGTG肿瘤细胞H-ras基因碱基序列ATGACGGAATATAAGCTGGTGGTGGTGGGCGCCGTCGGTGTG正常细胞P21蛋白氨基酸序列MetThrGluTyrLysLeuValValValGlyAlaGlyAlaVal肿瘤细胞P21蛋白氨基酸序列MetThrGluTyrLysLeuValValValGlyAlaValAlaValH-ras基因的点突变

（三）点突变第21页，共88页，2023年，2月20日，星期一RasProto-oncogeneMutatedin30%ofallcancers.A“molecularswitch”inthesignaltransductionpathwayleadingfromgrowthfactorstogeneexpressioncontrollingcellproliferation:GFreceptorRasTFtargetgenesgrowth.AsingleaminoacidchangeinRasproteincancauseconstantstimulationofthepathway,evenintheabsenceofgrowthfactors.第22页，共88页，2023年，2月20日，星期一由于染色体重排而导致细胞癌基因从正常位置转移到另一位置，常常是插入一启动子后而使其转录活性增加。Burkitt淋巴瘤中，含有c-myc的8号染色体易位，与14号染色体连接，靠近免疫球蛋白肽链的基因，与该区活性很高的启动子连接而受到活化。c-abl原癌基因，经重排后插入到另一称为bcr基因的启动子之后，而使其转录活性增加，从而引起慢性粒细胞性白血病的发生。

（四）染色体易位第23页，共88页，2023年，2月20日，星期一ChromosomalTranslocationthatcreatesPhiladelphiaChromosomeBCR-ABLOncogene:BreaksinABLGeneofChromosome9andBCRGeneofChromosome22FusionProteincausesChronicMyelogenousLeukemia第24页，共88页，2023年，2月20日，星期一出现新的表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物癌基因激活的结果：不同癌基因有不同的激活方式，一种癌基因也可有几种激活方式：c-myc、ras肿瘤细胞中常发现两种或多种细胞癌基因的活化，如白血病细胞株HL-60中有c-myc和N-ras的同时活化。————例：原代培养大鼠胚胎成纤维细胞第25页，共88页，2023年，2月20日，星期一作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递至细胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，引发一系列基因的转录激活。三、原癌基因的产物与功能sis表达蛋白P28和PDGF一样能促进血管的生长。（一）细胞外生长因子例如：第26页，共88页，2023年，2月20日，星期一（二）跨膜的生长因子受体：接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。受体的胞质结构区具有特异的蛋白激酶活性，通过磷酸化作用使其结构发生改变，增加激酶对底物的活性，促进生长信号在胞内的传递。例如

EGFR、HER2有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。第27页，共88页，2023年，2月20日，星期一非受体酪氨酸激酶(src，abl)、丝氨酸/苏氨酸激酶(raf)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk产物)。（三）细胞内信号传导分子原癌基因的产物作为胞内信息传递体系成员，或者通过影响第二信使作用，将接受到的信号由胞内传至核内，促进细胞生长。例如：第28页，共88页，2023年，2月20日，星期一（四）核内转录因子某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内，与靶基因的顺式调控元件相结合直接调节靶基因的转录活性。例如：c-fos是一种即刻早期反应基因(immediateearlygene，IEG)。作为传递信息的第三信使。第29页，共88页，2023年，2月20日，星期一①生长因子②生长因子受体③蛋白激酶及其他信号转导组分④细胞周期蛋白⑤细胞凋亡调控因子⑥转录因子第30页，共88页，2023年，2月20日，星期一原癌基因BRAF所编码的蛋白质属于丝/苏氨酸激酶，是MAPK信号通路的重要组成分子，在调控细胞增殖、分化等方面发挥重要作用。四、癌基因表达产物促进肿瘤发生发展约60%的黑素瘤中BRAF发生突变，其第600位氨基酸从缬氨酸突变为谷氨酸（V600E）最为常见，导致B-Raf的持续激活。（一）BRAF例如：分子靶向药物威罗菲尼Vemurafenib第31页，共88页，2023年，2月20日，星期一HER2是表皮生长因子受体家族成员，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信号通路，从而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。在30%的乳腺癌中HER2基因发生扩增或者过度表达，其表达水平与治疗后复发率和不良预后显著相关。（二）HER2例如：单克隆抗体药物赫塞汀Herceptin第32页，共88页，2023年，2月20日，星期一慢性粒细胞白血病患者的9号染色体与22号染色体之间发生易位，从而融合产生了癌基因BCR-ABL，编码的蛋白质Bcr-Abl具有持续活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促进细胞增殖，并增加基因组的不稳定性。在95%的慢性粒细胞白血病患者中都伴随有BCR-ABL融合基因的产生，在一些急性淋巴白血病患者中也有发现。（三）BCR-ABL例如：分子靶向药物伊马替尼Imatinib第33页，共88页，2023年，2月20日，星期一AcquiredmutationsofoncogenesMostcancercausingmutationsinvolvingoncogenesareacquired,notinherited.Theygenerallyactivateoncogenesbychromosomerearrangements,geneduplication,ormutation.Forexample,achromosomerearrangementleadstoformationofthegenecalledBCR-ABL.Thisleadstothediseasechronicmyeloidleukemia(CML).thegain-of-functionmutationsthatconvertproto-oncogenestooncogenesactdominantly;thatis,mutationinonlyoneofthetwoallelesissufficientforinductionofcancer.第34页，共88页，2023年，2月20日，星期一InheritedmutationsofoncogenesAfewcancersyndromesarecausedbyinheritedmutationsofproto-oncogenesMultipleendocrineneoplasiatype2(多发性内分泌瘤)iscausedbyaninheritedmutationinthegenecalledRET.InheritedmutationsinthegenecalledKITcausehereditarygastrointestinalstromaltumors(胃肠道间质瘤,GIST).InheritedmutationsinthegenecalledMETcausehereditarypapillaryrenalcancer（乳头状肾癌）.第35页，共88页，2023年，2月20日，星期一CancersUsuallyResultfromaSeriesofMutationsinaSingleCellColonCancer:MSH2和MLH1基因失活染色体：改变：基因：5q突变或缺失FAP、APC、MCC？12q突变K-ras18q缺失DCC17q缺失和突变p53正常肠上皮高增殖肠上皮早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤腺癌转移癌nm23突变DNA低甲基化其他基因的改变（如TGF-βⅡ受体）第36页，共88页，2023年，2月20日，星期一TumorSuppressorGenes•TumorSuppressorgenes:aregenesthatacttoinhibitcellproliferationandtumordevelopment.

IfTumorSuppressorGeneisMutatedInactivatedItwillleadtocelltransformation第37页，共88页，2023年，2月20日，星期一肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

肿瘤抑制基因的概念也称抗癌基因（anticancergene）或抑癌基因，是调节细胞正常生长和增殖的基因。当这些基因不能表达，或者当它们的产物失去活性时，细胞就会异常生长和增殖，最终导致细胞癌变。反之，若导入或激活它则可抑制细胞的恶性表型。第38页，共88页，2023年，2月20日，星期一DiscoveryofTumorSuppressorsFirstdiscoveredin1960sbyHenryHarris.•Harrisfusedtumorcellswithnormalcellsanddiscoveredsomeofthehybridcellswerenormal.•Harrishypothesizedthatthenormalcellscontainedgeneproductsthatsuppresseduncontrolledcellproliferation.第39页，共88页，2023年，2月20日，星期一Fivebroadclassesofproteinsencodedbytumor-suppressorgenesIntracellularproteins,suchasthep16cyclin-kinaseinhibitor,thatregulateorinhibitprogressionthroughaspecificstageofthecellcycle.Receptorsforsecretedhormones(e.g.,tumorderivedgrowthfactorβ)thatfunctiontoinhibitcellproliferation.Checkpoint-controlproteinsthatarrestthecellcycleifDNAisdamagedorchromosomesareabnormal.Proteinsthatpromoteapoptosis.EnzymesthatparticipateinDNArepair.第40页，共88页，2023年，2月20日，星期一Familialcancer-RbSporadicretinoblastoma–60%ofretinoblastomacases.–Developsinchildrenwithnofamilyhistory.–Occursinoneeye.Hereditaryretinoblastoma–40%ofretinoblastomacases.–Onsettypicallyisearlierthansporadiccases.–Multipletumorsinvolvingbotheyes.Retinoblastoma(Rb)causedbymutatedRbgeneTheFirstTumor-SuppressorGene视网膜母细胞瘤第41页，共88页，2023年，2月20日，星期一AlfredKnudson’s2-hitmodelTwomutationsarerequiredforthedevelopmentofretinoblastoma.•Sporadicretinoblastoma–Childstartswithtwowildtypealleles(RB+/RB+).–Bothallelesmustmutatetoproducethedisease(RB/RB).–Probabilityofbothmutationsoccurringinthesamecellislow;onlyonetumorforms(e.g.,oneeye).•Hereditaryretinoblastoma–Childstartswithheterozygousalleles(RB/RB+).–Onlyonemutationisrequiredtoproducedisease(RB/RB).–Mutationsresultinginlossofheterozygosity(LOH)aremoreprobableinrapidlydividingcells,andmultipletumorsoccur(e.g.,botheyes).第42页，共88页，2023年，2月20日，星期一Lossofheterozygosity(LOH)杂合性缺失第43页，共88页，2023年，2月20日，星期一Rb基因的表达产物为P105Rb，在细胞内存在低磷酸化型（活性型）和高磷酸化型（非活性型）两种类型。不同类型的P105Rb对转录因子E2F有不同的亲和力。Rb基因的作用机制第44页，共88页，2023年，2月20日，星期一G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNAPRb蛋白第45页，共88页，2023年，2月20日，星期一第46页，共88页，2023年，2月20日，星期一TumorSuppressorsareRecessiveTumorsuppressorsmustbeinactivated•Thismeansbothcopiesmustbelost/mutated第47页，共88页，2023年，2月20日，星期一TumorsuppressorsandfamilialcancerHereditarycanceriscausedbytheinheritanceofonecopyofadefectivetumorsuppressor第48页，共88页，2023年，2月20日，星期一1.Antagonizetheactionofoncogenes–eg.p53isactivatedbyoncogenes.p53protectsagainstcancerbyinducingcellcyclearrestand/orapoptosisFunctionsofTumorSuppressorgenesmyccellgrowthp53第49页，共88页，2023年，2月20日，星期一2.Blockproliferation:–Cellcycleinhibitors:eg.Rb–blocksentryintoSphasebybindingtoandinhibitingRB.INK-4gene:thatproducesP16thatinhibitscdk4/cyclinDaction(tophosphorylateRbgenetoinactivateit’saction)–Repressortranscriptionfactors:e.g.;WT1isarepressorthatappearstosuppresstranscriptionfactor(Insulinlikegrowthfactor)whichwillcontributeinthedevelopmentoftumor.–Activatortranscriptionfactors:e.g.;SMADfamilythatareactivatedbyTGF-β,leadingtoinhibitionofcellproliferation.P53:thatproducesP21thathasthesameactionofP16ininhibitingtheactionofcdk/cyclin.FunctionsofTumorSuppressorgenes第50页，共88页，2023年，2月20日，星期一PTEN通过阻断PI3K/AKT信号通路抑制细胞的生长第51页，共88页，2023年，2月20日，星期一3.Induceapoptosis:–Formofcellsuicide.Acellwhichhaslostgrowthcontrolwilloftenundergoapoptosis.–Celldamageor‘stress’canalsoleadtoapoptosis.–p53isacriticalregulatorofapoptosis.Transcriptionfactorwhichactivatespro-apoptoticmoleculesFunctionsofTumorSuppressorgenes第52页，共88页，2023年，2月20日，星期一•Mostcommonlymutatedgeneincancers(50%oftotal).•Whenp53ismutated,DNA-damagedcellsarenotarrestedinG1andDNArepairdoesnottakeplace.•ThisfailuretoarrestDNA-damagedcellswillberepeatedinsubsequentcellcyclespermittingothermutationstoaccumulate,culminatinginneoplastictransformation...tumorformationandcancer.p53Mutations第53页，共88页，2023年，2月20日，星期一p53的结构及其在清除DNA损伤细胞中的作用

第54页，共88页，2023年，2月20日，星期一p53–theguardianofthegenome第55页，共88页，2023年，2月20日，星期一Regulationofthecellcycle第56页，共88页，2023年，2月20日，星期一4.DNARepair–DNArepairpreventstheaccumulationofmutations–DefectsinDNArepairgenesleadstogenomicinstability–Acceleratestheactivationofoncogenesandthelossoftumorsuppressors–ManycancerpronesyndromesassociatedwithdefectsinDNArepair,BRCA1,ATM,MRE11,NBS,FunctionsofTumorSuppressorgenes第57页，共88页，2023年，2月20日，星期一•Asmallproportionofbreastcancerisheritable.Twogenesareassociatedwithpredispositiontobreastcancer.–BRCA1onchromosome17–BRCA2onchromosome13•NormalfunctionofbothisinrepairofdsDNAbreaks.BreastCancerTumorSuppressors第58页，共88页，2023年，2月20日，星期一Tumorsuppressorgenes-summaryTumorsuppressorgenes–inhibitoncogenes–suppressproliferation–Inducecelldeath–repairDNA–preventmutation•Theseare“lossoffunction”orrecessivemutations.•Responsibleforhereditaryformsofcancer•Beingheterozygousenhancestheprobabilityofcancerbutthiswillrequireamutationinthecorrespondingotherallele.e.g.,itneedtobehomozygousforthegene.第59页，共88页，2023年，2月20日，星期一Tumorsuppressorgenes-summaryp53Atranscriptionfactorthatregulatesgenescontrollingcelldivisionandcelldeath.ImportantinthecellularresponsetoDNAdamage.Aidsindecisionbetweenrepairandinductionofcelldeath.RbFunctionsbyalteringtranscriptionfactoractivity.Contributestothecontrolofcellulardivisionbyactingasaninhibitor.APCTheAPCproteinbindsandstimulatesthedegradationofatranscriptionfactor.AbsenceoffunctionalAPCproteinleadstoincreasedcelldivision.BRCABRCAproteinshavemultiplefunctionsincludingrepairingDNAdamageandregulationofgeneexpression.Non-functionalBRCAleadstocompromisedDNArepairandgeneregulation.第60页，共88页，2023年，2月20日，星期一促进正常细胞向肿瘤细胞转化的因素

第61页，共88页，2023年，2月20日，星期一生长因子

Growthfactors

第三节第62页，共88页，2023年，2月20日，星期一生长因子(growthfactor)一类由细胞分泌的、类似于激素的信号分子，多数为肽类（含蛋白类）物质，具有调节细胞生长与分化的作用。第63页，共88页，2023年，2月20日，星期一内分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)作用模式：

生长因子分泌后，通过血液运输作用于远端靶细胞细胞分泌生长因子作用于邻近其它类型细胞，对自身细胞不发生作用生长因子作用于合成及分泌该生长因子的细胞本身第64页，共88页，2023年，2月20日，星期一一、生长因子的分类和功能（一）生长因子的分类生长因子名称组织来源功能表皮生长因子（EGF）唾液腺、巨噬细胞、血小板等促进表皮与上皮细胞的生长，尤其是消化道上皮细胞的增殖肝细胞生长因子（HGF）间质细胞促进细胞分化和细胞迁移促红细胞生成素（EPO）肾调节成红细胞的发育类胰岛素生长因子（IGF）血清促进硫酸盐参入到软骨组织促进软骨细胞的分裂、对多种组织细胞起胰岛素样作用神经生长因子（NGF）颌下腺含量高营养交感和某些感觉神经元、防止神经元退化血小板源生长因子（PDGF）血小板、平滑肌细胞促进间质及胶质细胞的生长、促进血管生成转化生长因子α（TGF-）肿瘤细胞、巨噬细胞、神经细胞作用类似于EGF，促进细胞恶性转化转化生长因子β（TGF-β）肾、血小板对某些细胞起促进和抑制双向作用血管内皮生长因子（VEGF）低氧应激细胞促进血管内皮增殖和新生血管分化第65页，共88页，2023年，2月20日，星期一（二）生长因子的功能生长因子的生物学效应主要表现在促进细胞生长、分化、促进个体发育等方面。但是有些生长因子具有双重调节作用或负调节作用。同一生长因子对不同细胞的作用有所不同一种细胞也可受不同生长因子调节具有负调节作用的生长因子比较少，人们通常把这种负调节因子（negativegrowthfactor）称为细胞生长抑制因子。第66页，共88页，2023年，2月20日，星期一产生相应第二信使胞内相关蛋白质被磷酸化与膜受体结合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核内转录因子活化基因转录与胞内受体结合生长因子-受体复合物，活化相关基因二、生长因子作用机制第67页，共88页，2023年，2月20日，星期一Theseventypesofproteinsthat

participateincontrollingcellgrowth

growthfactors(I)

growth

factorreceptors(II)

signal-transductionproteins(III)

transcriptionfactors(IV)

pro-oranti-apoptoticproteins(V)

cell

cyclecontrolproteins(VI)

DNA

repairproteins(VII)

ClassVIImutationsgreatlyincreasetheprobabilityofmutationsintheotherclasses.Virus-encodedproteinsthatactivategrowth-factorreceptors(Ia)

alsocaninducecancer.

oncogenestumorsuppressors第68页，共88页，2023年，2月20日，星期一肿瘤的发生除了与癌基因的异常活化以及肿瘤抑制基因的异常失活密切相关外，其与生长因子及其受体的高度活化亦紧密相关，如EGF、VEGF、TNF及IGF、PDGF等的过度表达能导致相应的肿瘤发生。三、生长因子与疾病（一）生长因子与肿瘤第69页，共88页，2023年，2月20日，星期一myc、fos的激活促平滑肌细胞增生；p53低表达或突变。2.动脉粥样硬化：ras、myb、myc、fos等过量表达，有关的生长因子有IGF、TGF、FGF。（二）生长因子与心血管疾病3.心肌肥厚：1.原发性高血压：血管平滑肌细胞及成纤维细胞增生

PDGF过量产生组织细胞增生，形成血管壁斑块第70页，共88页，2023年，2月20日，星期一选择题练习癌基因与抑癌基因第71页，共88页，2023年，2月20日，星期一1.细胞原