再生障碍性贫血诊断和治疗需要注意的问题课件

再生障碍性贫血诊断和治疗

（需要注意的问题）2009-9-19背景

1888年Ehrlich首先报道，1904年Chauffard命名

再障是一种骨髓衰竭综合征

获得性再障的发病机制仍未完全阐明

再障仍属于难治性血液病（1/3治疗效果差）

西方国家发病率约为2/106，亚洲高2-3倍（注意发病率与患病率差别）

国内资料7.4/106（急再障1.3/106，慢再障6.1/106）

国际差别，国内地域性差别（种族、外因）

性别分布：多数认为男>女），也有认为男女大致相等

年龄分布：西方认为是老年病，亚洲青壮年为多流行病学评论：多为上世纪70-80年代资料。诊断标准、调查方法、样本人群的大小等对调查数据可靠性都有影响，我省无流行病学资料，但较为常见

获得性再障按有无病因分为原发性和继发性

既往资料认为原发性和继发性者各约50%？

继发性病因的认识和再认识

—以苯和氯霉素为代表（历史性评估的可信性？）

—特异质反应（少见且难以证实）

—骨髓毒性物质的直接和持续作用（常规放化疗？）

—日益增多的毒性物质暴露和环境污染（发病率？）病因学

造血干细胞异常（种子学说）量的减少，质的异常

造血诱导微环境异常（土壤学说）证据？

免疫异常（虫子学说）细胞免疫，体液免疫？

遗传学背景

究竟哪一种机制发挥主要作用（主要矛盾）？发病机制

在各种体外细胞培养体系长期启始细胞培养（LTC-IC）中以及FCM

分析CD34+，患者造血干/祖细胞都明显减少，约为正常的110%

CD34+细胞对细胞因子反应性实验，未得出统一结论

在某些先天性造血障碍综合征病例中（DKC，SBDS），发现端粒

酶修复或保护基因缺陷可能是获得性再障的危险因素

在去T细胞培养体系中，患者造血干/祖细胞表现近乎正常的集落形

成能力，加入T细胞后，增殖受到抑制造血干/祖细胞异常学说评论：获得性再障HSC数量和质量都有异常表现，但究其原因，外在因素的影响较原发性损害的可能更大

再障患者的多数造血正调节因子的水平升高

allo-HSCT大剂量预处理（HD-CTX），部分患者造血恢复

免疫抑制治疗，多数患者有效造血微环境异常学说评论：获得性再障患者的造血微环境没有证据确凿的缺陷，目前而论，在发病机制中可能不占重要地位

获得性再障有否？

HLA-DR2（HLA-DRB1*1501）过表达，抗原提呈异常？

细胞因子基因多态性与免疫反应亢进（TNF2促进子、IFN-编码基因）

多数患者有调节Th1偏移的转录调节因子-Tbet的过表达

多数患者穿孔素和SAP蛋白（抑制IFN-产生）水平降低（基因背景）遗传学背景评论：多为初步研究，再障发病可能有遗传背景，但种族间差异较大，尚未形成共识临床分型

临床治疗再障的临床临床分型遗传病因1发病2病情3

先天性

获得性

原发性

继发性

急性型

慢性型

非重型再障

重型再障

极重型再障1、原发性和继发性的确切比例？2、急性和慢性发病的时间界限？3、国内外分型：SAA1=AAA;SAA2=NSAASAA4、轻型和中型再障可一并划归非重型再障临床分型重型再障（Camitta）极重型再障（Bacigalupo）BM增生度<25%或25～50%伴<30%残余造血细胞并符合下列血象改变BM同重型再障，外周血象的标准如下ANC<0.5109/L网红<20x109/LPlt计数<20109/LANC<0.2109/L网红<20x109/LPlt计数<20109/L临床诊断典型再障（大部分诊断无困难）

▬诊断的直观性

▬周血全血细胞减少，网红降低

▬骨髓穿刺增生减低，小粒少，油滴多，恒有巨核减少或缺如

▬骨髓活检造血面积减少

▬无病态造血或仅有轻度红系异常（10%）临床诊断不典型再障诊断中应注意的问题

▬细致全面的骨髓造血功能评估▬与低增生性MDS的鉴别▬与MDS以外其他骨髓衰竭综合征的鉴别临床诊断

细致全面的骨髓造血功能评估▬多部位穿刺，应包括胸骨▬小粒成分的分析▬骨髓活检的必要性▬动态骨髓观察▬ECT骨髓扫描鉴别诊断

与低增生性MDS的鉴别▬本质不同，处理原则不同▬周血幼稚细胞，包括有核红▬骨髓幼稚细胞，病态造血，ALIP，特别注意小/微巨核▬病情进展，低增生性MDS有可能是向AL转化前的表现▬细胞遗传学分析，寻找克隆性证据▬

FCM分析，造血干/祖细胞比例鉴别诊断

与大颗粒淋巴白血病的鉴别

淋巴增殖性肿瘤（LPN）

分为T细胞和NK细胞亚型▬

T细胞亚型：老年为主，慢性经过，占大多数（80%以上）▬

NK细胞亚型：较年青，急性过程，预后恶劣血细胞减少（N)，骨髓干抽淋周血LGL增多：＞0.5（2～20）×109/L

肝或/和脾肿大常见T亚型：表型:CD3+CD4–CD8+CD57+CD56–，TCR重排

NK亚型：表型CD2+CD3–CD56+CD57–，无TCR重排常伴发自身免疫病（纯红再障、类风关、SLE、干燥综合征等）鉴别诊断

急性造血停滞

慢性溶血史（再障危象）病前感染（病毒）或可疑药物史多数影响红系造血，少数三系受累，酷似急性再障骨髓可能见到巨原红可有肝、脾及淋巴结肿大

短期内缓解（1个月±）回顾性诊断鉴别诊断

与迟发型先天骨髓衰竭综合征鉴别

▬包括FA,DKC,SDS等，以FA最常见

▬IBMFS共同特征：早发BM衰竭：躯体畸形：趋癌性

▬占再障10～20%，儿童再障比例高

▬

50%的IBMFS在16岁以后才明确诊断，提高认识

▬¼的FA无可见发育异常，易于混淆

▬染色体断裂试验的意义FA=Fanconianemia

DKC=Dyskeratosiscongenital

SDS=Shwachmann-Diamondsyndrome

鉴别诊断

其他需要鉴别的疾病

▬巨幼细胞贫血

▬多毛细胞白血病

▬淋巴瘤伴骨髓纤维化

▬

结核分枝杆菌感染临床治疗

诊断明确

根据病情，制定治疗方案—支持治疗—非重型再障的治疗—重型再障的治疗非重型再障的治疗＊单纯雄激素治疗（6个月评估疗效）

雄激素+环孢素治疗（3～

4个月评估疗效）

一般耐受良好，疗效60～70%

缺乏严格大样本随机研究＊国外对非重型再障治疗更为积极，推荐用ATG重型再障的治疗

造血干细胞移植

免疫抑制治疗造血干细胞移植

年龄≤40岁（如体能状态良好，可延伸至50岁）

有相合同胞供者非清髓移植预处理，显示良好效果计划行HSCT者，不用IST，避免输血干细胞源骨髓优于外周血排斥率5–10%，GVHD25～

40%，仍是最大问题预处理方案的改进其他干细胞源（非亲缘、脐血）长期生存80～90%免疫抑制治疗不适合HSCT者（重型或输血依赖性非重型再障）用免疫抑制治疗前，应控制感染

ATG+环孢素联合，优于单药重型再障6个月时的疗效为60～

70%3～

4年的总生存率为65～

70%11年有效生存率为39%复发率为30～

40%有效或无失败生存率（failure-free

survival）：无复发、无PNH,MDS,AML或实体瘤发生的生存免疫抑制治疗

延长环孢素（>6个月，1年甚或数年）可降低复发，减量应缓慢

环孢素耐药见于为26～62%患者

PNH、MDS/AML或实体瘤11年时发生率10%、8%和11%（长期随访）

预防血清病宜用最低剂量激素，以避免股骨头无菌坏死方案中加入G-CSF（3～

4个月）有助于提高中性粒细胞，但并不提高总疗效（可能有助于预测治疗反应），EPO价值可疑免疫抑制治疗首次IST无效，可考虑再次使用ATG（不同种属抗血清）无效者二次治疗有效率约1/3，复发者有效率约2/3

失败者第三次用ATG治疗者例数少，难于评估，但副作用增加

复发者第三次ATG治疗可能仍有效

接受多次ATG治疗者，提示应给予维持性免疫抑制治疗免疫抑制治疗IST失败的原因：

发病机制不同

误诊

干细胞池枯竭（免疫攻击的结果）免疫抑制治疗的强度不足免疫抑制治疗长期并发症血液克隆性疾病（PNH,MDS,AML）实体瘤出现下列情况，应疑及克隆性血液病：▬白细胞异常升高▬周血幼稚细胞▬周血有核红细胞▬骨髓变化（超出再障的预期）▬脏器肿大免疫抑制治疗IST失败者的治疗：条件允许，考虑非亲缘供者HSCT无条