医院肾内科课件：小儿激素抵抗型肾病综合征诊断治疗中的一些问题

小儿激素抵抗型肾病综合征诊断治疗中的一些问题皮质激素用于小儿原发NS已约半世纪，多数敏感激素抵抗（SR)提上日程：

治疗中之难点改善预后的关键：缓慢进展至慢性肾功不全（敏感者<3%，而SR10年时可达50%）84例：5年时肾存活76%10年时60%11.5年时50%替代治疗（Niaudet)SR的定义足量激素一定疗程NS未缓解（一般4~8周）ISKDC:60mg/m2/d分次×4周40mg/m2/间断用药×4周Clark、Barratt:60mg/m2/d×4周Niaudet:每日用药4~6周甲强冲击三次我国：1.5~2.0mg/kg/d×8周

SR之重要性NS持续，病生理改变持久，肾外合并症多药物应用久，毒副作用增加治疗之困难持久蛋白尿致肾小管间质损伤，慢性持续肾脏病变进展（独立致病因子）：肾小管上皮细胞重吸收过多，溶酶体破裂，释出溶酶体酶重吸收与蛋白结合的非蛋白致病因子：铁（产生游离羟基）、脂（产生化学趋化物质）重吸收致炎症或致纤维化因子：补体，IGF-1

活化上皮细胞产生细胞因子、生长因子、化学趋化因子局部蛋白代谢增高，产氨多与TH蛋白形成管型阻塞小管TUBULARLUMENINTERSTITIUMInterstitialFibrosisGlomerularDamagePLASMAPROTEINSAlbuminTransferrinLipoproteinsComplementTUBULAREPITHELIUMMACROPHAGESFIBROBLASTSCHEMOTTRACTANTSCYTOKINESEXTRACELLULARMATRIXPROTEINSCellActivationLysosomalRupture

cytotoxicity蛋白尿引起的肾小管间质损伤引致SR的几种情况原发NS的病理基础

病理病人数激素效应(%)

MCNS36393.1FGO875.0FSGS3729.7DMH955.6

增生硬化1225.0MPGN296.9MN60

其它743.0合计47178.1引致SR的几种情况激素治疗不规范合并感染、高凝、肾静脉血栓伴肾小管间质损伤（包括药物损伤）伴同用药影响激素药代动力学：苯妥英钠、利福平病理类型转变家族、遗传性肾脏病，如：芬兰型先天NSNPHS1(19)nephrin

弥漫系膜硬化WT1(11)Wilms’TumorSuppressor1

家族性FSGSACTN4a-actinin4

家族性NSNPHS2(1)podocinSR治疗原则去除病因肾活检明确病理改变激素逐步改为隔日顿服加用或换用免疫抑制剂对可致缓慢进展的因素进行处理（如蛋白尿、高血压、高血脂等）甲基泼尼松龙冲击（PMT)除原适应症外在SR中用于：口服泼尼松4~6周后PMT,以尽快NS缓解作为某些病理类型（FSGS)的序贯治疗的一部分，如：WeekPMTPrednisone1~230mg/kg3/wk-3~1030mg/kg1/wk2mg/kgQOD11~1830mg/kgper2wktaper19~5030mg/kgper4wkslowtaper51~8230mg/kgper8wkslowtaperPMT同时加用免疫抑制剂之指征

（环磷酰胺2.0~2.5mg/kg或苯丁酸氮芥0.18~0.22mg/kg)经PMT2周6次尿蛋白无显著改变经PMT虽完全或部分效应，但又反复尿蛋白/尿肌酐（mg/mg)10周时≥2结果：32例随访6年：66%缓解5%ESRD(对照40%）（PediatrNephrology4th1999)PMT副作用，同一般口服激素者，

此外：恶心、呕吐、情绪变化血压升高（10%~20%），心律紊乱感染暂时性高凝白内障环磷酰胺效果报告不一Tarshish:60例Pred40mg/m2QOD28%缓解Pred40mg/m2QOD加CTX2.5mg/kg/d×3mo25%缓解Ponticell:62例Mendoza方案28例（45%)缓解11例（11%）部分缓解环磷酰胺下列情况效较好：激素部分抵抗者，初敏感后转抵抗者，初检为微小病变者环磷酰胺毒副作用骨髓抑制胃肠症状、肝功损伤脱发、感染、出血性膀胱炎远期：肿瘤、肺纤维化、卵巢纤维化精子减少或无精（阈值250mg/kg)环孢素A法国小儿肾脏病学会：65例（SRNS)CsA150~200mg/m2+Pred30mg/m2×1moPred30mg/m2QOD×5mo完全缓解27例（42%），部分缓解4例（6%）缓解多发生于2mo内复发8例，再次用激素有效无效应者34例（52%），其中13例后进入RF(20%)CsA应用中的问题停药后复发：适度延长疗程肾毒性：初期：血液动力学改变致可逆性氮质血症长期：间质及小管损伤，不可逆肾功减退（尤在用药前已有血肌肝增高、硬化、剂量＞5.5mg/kg/d者）Habib等42例重复活检：18例无变化，15例灶性病变，9例广泛间质纤维化和小管萎缩，而同时临床肾功检查尚无变化。（监测：药物血浓度、尿酶、尿生化、必要时肾穿）CsA应用中的问题其它：血压高、血钾高多见龈增生、低镁、肝功损伤、感觉异常、震颤等霉酚酸酯（MMF)(骁悉）水解产物MPA抑制鸟嘌呤核苷酸合成，从而阻断DNA、RNA合成，抑制细胞生长鸟嘌呤核苷酸合成两途径1经典合成途径：从头合成途径（denovopathway)

本药抑制次黄嘌呤脱氢酶（IMPDH)2补救途径（Salvagepathway)T.B细胞高度依赖经典途径其它细胞则可两个途径合成故MMF选择性影响淋巴细胞且副作用少霉酚酸酯器官移植自身免疫性疾病，系统性血管炎肾小球疾病15~20mg/kg.d（最大1.0~1.5g/d)3~6月副作用：胃肠反应、胰腺炎、出血性胃肠炎、肝酶高、白细胞减少感染（尤其带状疱疹）其它：皮疹、肌痛、乏力、光敏、口炎、手足抽搐、高血钾、血尿酸增高、肺纤维化等其它免疫抑制剂他克莫司（tacrolimus):肝移植25例：完全缓解10（40%）部分缓解2但停药复发（26%）副作用：胃肠反应、高血压、震颤、头痛、知觉异常、血白细胞增多、高血糖、高血钙、低磷、感染FK506硫唑嘌呤长春新碱雷公藤血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂及AII受体拮抗剂效果：降低血压，影响小球血液动力学，减轻蛋白尿，影响局部细胞增生及基质积聚改善肾小球滤过膜的孔径选择性1991Milliner:SRNS病儿尿蛋白下降50%2000Delucchi:依那普利及泼尼松QOD,13例患儿水肿消、80%尿蛋白减少（5.4g/m2/d至1.1)球蛋白下降尤甚ACEI应用注意事项肾功能减退时是否应用：平衡利弊2001意大利：雷米普利治61例（GFR10~30）者，仍可使GFR下降减少22%，发展至ESRD危险减少33%（当GFR＞50时能最大保护）肾动脉狭窄