早期转换在CML治疗中的意义

早期转换在CML治疗中的意义第1页/共33页内容CML患者伊马替尼治疗不耐受的早期转换CML患者伊马替尼治疗疗效欠佳伊马替尼疗效欠佳的定义和影响伊马替尼疗效欠佳患者的早期转换第2页/共33页自伊马替尼应用后的CML生存

(MDAnderson经验)KantarjianH.etalBlood.2012Mar1;119(9):1981-7时间（年）生存率第3页/共33页但IRIS研究证实：不良反应是导致停药的重要原因之一5.4%

而不良事件所致的依从性

降低可能带来更为严重的后果第4页/共33页CortesJ,etal.Blood.2012;120(21):[abstract3782].尼洛替尼300mg每天两次筛选入组基线评估：FISH分析，RQ-PCR研究结束评估：BM细胞遗传学FISH分析RQ-PCR患者初始接受任何剂量†伊马替尼治疗且筛选前至少治疗3个月，发生一次1级或2级非血液学AE在医生给予最佳支持治疗的情况下，AE持续＞2个月，或伊马替尼治疗期间复发＞3次。允许伊马替尼AE导致治疗中断。ENRICH

因慢性轻度不良事件伊马替尼转换至尼洛替尼研究设计第5页/共33页ENRICH

因慢性轻度不良事件伊马替尼转换至尼洛替尼基线时,纳入分析的45个患者共182个1/2级伊马替尼相关非血液学不良事件大多数患者转化至尼洛替尼后改善或消除了伊马替尼相关AEAE改善:n=130(71.4%)消除伊马替尼相关AE:n=117(64.3%)46个AE级别未变CortesJE,etal.ASH2012.Abstract3782.第6页/共33页伊马替尼转换至尼洛替尼:分子学反应转换至尼洛替尼与更强分子学反应相关EOC3时中位BCR-ABL1

减少:3.91log(范围:1.45-5.04)EOC12时中位BCR-ABL1

减少:4.13log(范围:2.36-5.32)CortesJE,etal.ASH2012.Abstract3782.49个可评估患者的分子学反应,n(%)转换后继续维持转换后获得总数MMR31(100)14(77.8)45(91.8)MR412(66.7)16(51.6)28(57.1)MR4.55(50.0)14(35.9)19(38.8)第7页/共33页换用尼洛替尼后大多数患者生活质量改善EOC：周期结束；QoL：生活质量。*反映该时间点完成调查问卷的患者数据。CortesJ,etal.Blood.2012;120(21):[abstract3782].更好无变化恶化患者比例（%）1周期3周期6周期9周期12周期1周期3周期6周期9周期12周期既往24小时既往7天第8页/共33页小结大多数患者转化至尼洛替尼后改善或消除了伊马替尼相关AE转换至尼洛替尼后可获得更深分子学反应换用尼洛替尼后大多数患者生活质量改善第9页/共33页内容CML患者伊马替尼治疗不耐受的早期转换CML患者伊马替尼治疗疗效欠佳伊马替尼疗效欠佳的定义和影响伊马替尼疗效欠佳患者的早期转换第10页/共33页2013ELN定义的疗效满意MR4MR4.5101210111010109108107106CCyR2-log1%MMR3-log0.1%PCyR<1-log10%3月6月12、24月MR5细胞遗传学Log下降BCR-ABLIS第11页/共33页BCR-ABLISn5年PFS

≤10% 499 93%

>10% 189 87%P=0.003>10%≤10%HanfsteinBetal.,e-pubLeukemiaonline,March26th,2012PFS率自诊断后的时间（年）无进展生存(PFS)

3个月时的BCR-ABLIS≤10%vs.>10%第12页/共33页BCR-ABLIS n5年OS

≤10% 501 95%

>10% 191 87%<0.001P-值>10%≤10%总生存(OS)

3个月时的BCR-ABLIS≤10%vs.>10%HanfsteinBetal.,e-pubLeukemiaonline,March26th,2012OS率自诊断后的时间（年）第13页/共33页>35%≤35% Ph+ n5年PFS

≤35% 336 94%

>35% 122 87%0.016P-值无进展生存(PFS)

3个月时的Ph+≤35%vs.>35%HanfsteinBetal.,e-pubLeukemiaonline,March26th,2012PFS率自诊断后的时间（年）第14页/共33页治疗时间疗效满意疗效欠佳治疗失败细胞遗传学反应分子学反应（BCR-ABLIS）细胞遗传学反应分子学反应（BCR-ABLIS）细胞遗传学反应分子学反应（BCR-ABLIS）3个月-达CHR-至少达mCyR≤10%-达CHR-未达mCyR>10%-无CyR6个月-至少达PCyR≤10%-达mCyR但未达PCyR>10%-未达mCyR12个月-达CCyR≤1%>1%-未达CCyR18个月-达MMR-未达MMR-未达CCyR任何时间-疾病稳定或MMR改善-失去MMR-发生突变（对imatinib低度不敏感）-失去CHR-失去CCyR-发生突变（对imatinib高度不敏感）-CCA注：CHR：完全血液学反应；mCyR：次要细胞遗传学反应（Ph+36-65%）；PCyR：部分细胞遗传学反应（Ph+1-35%）；CCyR：完全细胞遗传学反应（Ph+0%）；

MMR：主要分子学反应（BCR-ABLIS

≤0.1%）2013中国CML指南：根据中国国情加入疗效欠佳第15页/共33页疗效欠佳意味着什么?与疗效满意相比，疗效欠佳更接近治疗失败疗效欠佳的患者，EFS和FFS显著降低第16页/共33页伊马替尼治疗6月疗效满意者EFS/TFS明显优于欠佳及失败患者月月总体转换总体事件最佳欠佳失败最佳欠佳失败14392P<0.00126696P<0.0011.00.80.60.40.20.00122436486072841.00.80.60.40.20.0012243648607284Cancer2009;115:3709-18.第17页/共33页伊马替尼治疗12个月时疗效欠佳，EFS/FFS明显降低Castagnettietal,onbehalfoftheGIMEMACMLWP,ASH2009.85%42%P<0.0001月比例（%）8060402000122436486010092%49%P<0.0001月比例（%）80604020001224364860100疗效欠佳疗效满意EFSFFS第18页/共33页开始伊马替尼治疗的时间（月）0102030405060708090100012243648607284618丧失CCyR的概率（%）24%>0.1-≤1%（n=39）（CCyR，但未获得MMR）伊马替尼治疗18个月未获得MMR的患者丧失CCyR机率为24%Hughesetal.Blood.2010;116:3758-65.4%MMR（n=159）第19页/共33页内容CML患者伊马替尼治疗不耐受的早期转换CML患者伊马替尼治疗疗效欠佳伊马替尼疗效欠佳的定义和影响伊马替尼疗效欠佳患者的早期转换第20页/共33页伊马替尼剂量增加至800mg/d后

57%的患者无获益在接受伊马替尼中位治疗14个月（范围：3-31个月）的280例患者中，有82例（29%）患者因疗效欠佳或治疗失败而增加剂量*剂量增加后的中位治疗时间为9个月（范围：<1-28个月）伊马替尼剂量增加后，有44%的患者减量或治疗中断Datacutoff:20Aug2010伊马替尼剂量增加后的初步结果（n=82）患者比例（%）*只允许伊马替尼治疗组增加剂量。**剂量增加后有47例（57%）患者未获得任何改善，6例患者在剂量增加后维持伊马替尼800mg/d治疗<6个月。所有6例患者在剂量增加前均获得CCyR。其余41例患者维持伊马替尼800mg/d治疗>6个月（n=14）或中断治疗（n=27），未获得改善。

**SaglioG,etal.Haematologica.2011;96(s2):58-59[abstract145].第21页/共33页不耐受疾病进展其它原因其它原因患者,%Datacut-off:20Aug2010.SaglioG,etal.Haematologica.2011;96(s2):58-59[abstract0145].伊马替尼剂量增加至800mg/d后45%患者停药疗效欠佳/失败第22页/共33页伊马替尼疗效欠佳的CML慢性期患者换用尼洛替尼治疗获得更深程度分子学反应第23页/共33页ENESTcmr:伊马替尼尼洛替尼N=2071:1随机化分配，根据以下因素分层：

既往伊马替尼（≤36个月，>36个月）治疗，且既往干扰素（否，≤12个月，>12个月）治疗随机化伊马替尼继续相同剂量治疗尼洛替尼400mgBID4年研究RQ-PCR，实时定量聚合酶链反应。研究终点主要12个月内，确认无法检测到BCR-ABL的患者比例次要

基线时未获得反应的患者的分子学反应（MR4.5，无法检测到BCR-ABL）率每3个月通过RQ-PCR对主要终点和次要终点进行检测，并由位于澳大利亚阿德莱德的中心实验室进行评估无事件生存期安全性

患者接受伊马替尼治疗≥2年，获得CCyR，但仍能检测到BCR-ABL**RQ-PCR灵敏度≥4.5logs。HughesTP,etal.Blood.2012;120(21):[abstract0694].第24页/共33页ENESTcmr研究入选伊马替尼治疗≥2年未获得CMR的CML-CP患者207例，随机给予尼洛替尼400mgBID和伊马替尼治疗2例患者确认丧失MMR（每组各1例）ENESTcmr研究换用尼洛替尼治疗获得更高MMR率

2年时MMR获得率P=.0062428P=0.0342尼洛替尼400mgBID伊马替尼400-600mgQDHughesTP,etal.Blood.2012;120(21):[abstract0694].随访24个月数据第25页/共33页101100无法检测到BCR-ABL*MR4.5患者比例，%*检测敏感度≥4.5-log。9896尼洛替尼400mgBID伊马替尼400-600mgQDn=42.920.831.717.0P=0.0006P=0.01随访24个月HughesTP,etal.Blood.2012;120(21):[abstract0694].ENESTcmr研究换用尼洛替尼治疗获得更高MR4.5和CMR

第26页/共33页RE-NICE研究:换用尼洛替尼后显示累积MMR率更优的趋势尼洛替尼400mgBID伊马替尼400mgBID中位随访12个月时，68.9%中位随访12个月时，22.1%P=0.0271治疗开始后的时间（月）累积MMR发生率1.00.80.60.40.20.005101520伊马替尼400mgQD一线治疗18-24个月获得CCyR但未获得MMR的早期CML-CP患者，接受尼洛替尼400mgBID（n=10）或伊马替尼400mgBID（n=11）治疗。GohHG,etal.16thEHA.Abstract0695第27页/共33页ENABL研究:伊马替尼治疗分子学反应欠佳患者

转至尼洛替尼可获益多中心，开放性，单臂研究，旨在评估尼洛替尼300mgBID对伊马替尼治疗获得CCyR但分子学反应欠佳的Ph+CML患者的疗效伊马替尼分子学反应欠佳定义伊马替尼治疗至少1年后未获MMR（BCR-ABL≤0.1%IS）（组1）或者BCR-ABL升高大于1个数量级（伊马替尼治疗过程中任一时点的ABL转录水平）（组2）研究终点主要终点尼洛替尼治疗12个月后BCR-ABL转录本与标准化基线值的对数级改变次要终点包括MMR率和尼洛替尼的安全性/耐受性AilawadhiS,etal.Blood.2011;118(21):1193[abstract2771].第28页/共33页18名患者入组，17名患者在基线时获得CCyR中位尼洛替尼治疗时间为17个月(3-34个月)转换后所有患者维持CCyR83%患者获得MMR*AilawadhiS,etal.Blood.2011;118(21):1193[abstract2771].*共