无菌医疗器械的环境控制及微生物检测

无菌医疗器械的环境控制及微生物检测第1页/共93页2023/4/132生产环境的污染与生产环境质量相关的微粒污染

微生物的污染途径通常有4种：A：自身污染－－由于患者或工作人员自身带菌而污染B：接触污染－－由于和非完全无菌的用具，器械和人的接触而污染C：空气污染－－由于空气中所含细菌的沉降、附着或被吸入而污染D：其他污染－－由于昆虫等其他因素而污染细菌还可能产生毒性物质、色素等代谢产物第2页/共93页2023/4/133空气净化的主要过程空气净化主要的过程一是利用过滤器有效地控制送入室内的全部空气的洁净度，由于细菌都会依附在微粒上，微粒过滤同时也滤掉了细菌；二是利用合理的气流组织排除已经发生的污染，由送风口送入洁净空气，使室内产生的微粒和细菌被洁净空气稀释后强迫其由回风口进入系统的回风管路，在空调设备的混合段和从室外引入的经过过滤的新风混合，再经过进一步过滤后又进入室内，通过反复的循环就可以把污染控制在一个稳定的水平上，这个水平就应该低于相应的洁净度级别；三是通过调整，使不同级别洁净室室内的空气静压大于5帕（包括与非洁净区），与室外大气大于10帕，防止外界污染或交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内。第3页/共93页2023/4/134空气净化系统的三级过滤示意图第4页/共93页2023/4/135通过净化隔绝或排除污染合理设计建立的洁净厂房和有效的管理在无菌医疗器械生产中会体现出非常优越的性能，它通过对墙体、地板、屋顶、管线、水源、照明、通风和温度湿度等功能设计达到内部的洁净环境，通过空气的三级过滤使进入洁净室的空气是符合要求的，它能够通过人员和物料的净化程序隔绝或消除外来污染，通过气流组织、压差和换气次数等参数抑制微生物、微粒的污染，它能够排除由于光、味道、相对湿度等导致的任何质量损害，通过严格的工艺纪律达到避免交叉污染的目的。第5页/共93页2023/4/136法规YY0033无菌医疗器具质量管理规范医疗器械管理条例其他相关规章第6页/共93页2023/4/137生产环境、实施及布局厂址及厂区

厂址的选择：（5.1.1~5.1.2）

远离空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域.第7页/共93页2023/4/138生产环境、实施及布局厂址及厂区

厂区内的布局（5.1.3~5.1.5）厂区的道路和绿化、生活区和辅助区对生产区不产生污染为原则.第8页/共93页2023/4/139生产环境、实施及布局生产厂房

一般生产区：（5.2.1）应设计合理，采光、通风良好，能满足生产需要.第9页/共93页2023/4/1310生产环境、实施及布局生产厂房

一般生产区：（5.2.1）应设计合理，采光、通风良好，能满足生产需要.第10页/共93页2023/4/1311生产环境、实施及布局洁净区 洁净度的级别和洁净度级别的设置（5.2.2.1)附录A;附录B第11页/共93页2023/4/1312生产环境、实施及布局无菌医疗器具产品生产环境洁净度级别设置指南（附录B） 洁净度设置的原则：

1、根据产品的技术要求，采用使污染降至最低限的技术；

2、根据工序的不同要求，采用不同的洁净度级别.可采用局部工作区与和全室空气净化相结合.第12页/共93页2023/4/1313生产环境、实施及布局洁净区的内表面（5.2.2.2）洁净区的密封性（5.2.2.3）洁净区门的设置（5.2.2.4/5）工艺流程布局（5.2.2.6）洁净区内水电设施（5.2.2.7）洁净区的照明（5.2.2.8）洁净区内的操作台要求（5.2.2.9）洁净区内使用的压缩空气的要求（5.2.2.10）水池、地漏等（5.2.2.11）第13页/共93页2023/4/1314生产环境、实施及布局人员净化 人员净化室（5.3.1） 净化的程序（5.3.2） 人员净化中的换鞋的要求（5.3.3） 人员的流向（5.3.4） 盥洗室和风淋房的设置（5.3.5/6） 洁净区人均面积的限制（5.3.7）第三章资源管理.doc第14页/共93页2023/4/1315生产环境、实施及布局物料净化 清洁措施（5.4.1） 物料的传递（5.4.2） 物料的包装（5.4.3）第15页/共93页2023/4/1316生产环境、实施及布局工艺布局 按产品形成过程顺向布置（5.5.1） 洁净室内的工艺装备和设施、产品的中间库、不同洁净级别之间的物料传递（5.5.2/3/4） 洁净室内的器具和洁具的管理（5.5.5/6）第16页/共93页2023/4/1317洁净区的周边环境及格局洁净室（区）周围环境应保持清洁整齐，没有露土地面。洁净厂房周围的道路面层，应选用整体性能好、发尘少的材料。洁净厂房周围应进行绿化，可铺植草坪，但不应种植对生产有害的植物，并不妨碍消防作业。药包材生产企业的洁净室（区）应布置在厂区内环境清洁，人流物流不穿越或少穿越的区域。洁净室（区）应为密闭厂房。生产企业可以根据产品的分类和用途确定相应洁净级别，并据此结合生产工艺进行净化厂房的设计和施工，以保证产品在符合规定的环境里生产。应考虑与产品的生产流程相匹配。以最短的时间，即最小被污染的原则来制订的。一般来说，生产流程是按照产品的生产流向顺序排列，不迂回交叉，不相互影响；应考虑影响洁净指标的因素，主要是厂房结构、装修材料、门窗、生产设备、布局、工艺、人员等等，应在满足使用要求的同时满足洁净要求。第17页/共93页2023/4/1318洁净室的基本要求HVAC系统工程、工艺布局和相关维护设施应遵循物料和产品发生任何污染的危险度降至最低的原则。当生产技术不能保证生产不受污染或不能有效排除污染时，该生产区域的洁净级别应在条件许可的前提下提高生产控制区应为密闭空间，具备粗效过滤的集中送风系统，内表面应平整光滑，无颗粒物脱落，墙面和地面能耐受清洗和消毒，以减少灰尘的积聚。应使用现行的设计和安装标准第18页/共93页2023/4/1319对洁净室（区）测试的规定换气次数（截面平均风速）温度相对湿度静压差悬浮粒子浮游菌沉降菌噪声照度第19页/共93页2023/4/1320FDA(食品和药物管理局)TGA(医疗用品委员会)MCA(药物控制局)EMEA(欧洲药物评估局-包括MCA和其它欧盟国家的等同机构。MCC(药物控制委员会)

每个人都免不了服药。制定标准，保证药物安全！

每个人都有权力拒绝不符合规定的药物。国际标准制定者NIHS亚洲(国家卫生科学协会)HS-SC(HealthCanada–SanteCanada)第20页/共93页2023/4/1321各国法规的比较药品生产质量管理规范（1998年修订）兽药生产质量管理规范（2001年修订）CodeofGMPforMedicinalProducts(Draft,2003，FDA)AustralianCodeofGMPforMedicinalProducts(16August2002)CodeofGMPforMedicinalProducts(2003，EU)ISO14644CleanroomsandassociatedcontrolledenvironmentsISO14698Cleanroomsandassociatedcontrolledenvironments－BiocontaminationcontrolUSP27-1116MicrobiologicalEvaluationofCleanRoomsandOtherControlledEnvironmentsPDABethesda,Maryland,USA－

MicrobiologicalRiskAssessmentinPharmaceuticalCleanRoomsGB50073－2002洁净厂房设计规范JGJ71－90洁净室施工和验收规范等等第21页/共93页2023/4/1322以悬浮粒子为例与国际标准比较动态与静态分级数值对核心区的控制第22页/共93页2023/4/1323FS/209E和ISO/TC209-14644美国联邦标准FS－209E中规定了任意等级的微粒上限浓度可近似用下列计算公式求出：

NM=10M(0.5/D)2.2式中：NM－－大于或等于粒径为D的微粒上限浓度（粒/m3）

M－－国际单位制（ISO/TC209-14644.1）的洁净度级别序号

D－－粒径（μm）第23页/共93页2023/4/1324ISO/TC20914644.1Classificationnumber(N)0.10.20.30.515ISOclass1102ISOclass210024104ISOclass31000237102358ISOclass4100002370102035283ISOclass51000002370010200352083229ISOclass61000000237000102000352008320293ISOclass7352000832002930ISOclass8352000083200029300ISOclass9352000008320000293000第24页/共93页2023/4/1325以浮游菌为例与国际标准比较EUGMP附录

1FDAGMP(Draft)USP27NFTGAGMPISO14644洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别GradeA<1100<1M3.5≤3GradeA<1Class5GradeB≤101000≤7//GradeB≤10Class6GradeC≤10010000≤10M5.5≤20GradeC≤100Class7GradeD≤200100000≤100M6.5≤100GradeD≤200Class8/////////第25页/共93页2023/4/1326以沉降菌为例与国际标准比较EUGMP附录

1FDAGMP(Draft)USP27NFTGAGMPISO14644洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别GradeA<1100<1M3.5/GradeA<1Class5GradeB≤51000≤3//GradeB≤5Class6GradeC≤5010000≤5M5.5/GradeC≤50Class7GradeD≤100100000≤50M6.5/GradeD≤100Class8/////////第26页/共93页2023/4/1327以换气次数、压差为例比较换气次数静压差关于测试状态第27页/共93页2023/4/1328洁净室（区）的分类举例首先应布局合理、质量可控其次应重视HVAC系统的功能协调(1)洁净送风机组：三级过滤、去湿增湿、空气调节等装置等。系统的新风量为总送风量的10～30％，一般人均新风占有量为40m3，干净机组送风量设计的换气次数应大于验收标准，机组功能是处理新风和回风；(2)送回风管路：管道、调节筏、防火阀，有的装有消声装置等，功能是输送较为洁净的空气；(3)洁净室的布局按最低污染原则，主要是明确生产工艺流程、明确人流物流和气流走向、预测若达到设计指标后的净化系统运转产生的后果，然后确定最终格局。第28页/共93页2023/4/1329分类举例举例不同类型生产企业的洁净区布置值得关注的问题第29页/共93页2023/4/1330举例：100级洁净室第30页/共93页312023/4/13300000级洁净室第31页/共93页2023/4/1332值得关注的问题空调机组的设计和安装与生产需求不适应回风管道的设计和安装不合理厂房布局不适应工艺流程及其空气洁净度要求，例如，生产区作为人流或物流通道，交叉往返太多，盥洗室和生产区或贮存区直接往来相通。不同生产操作和相邻的厂房之间未能有效隔离，且有妨碍不同空气洁净度级别的洁净室（区）之间的人员和物料的出入，没有防止交叉污染的产生，特别室级别不同的窗户之间没有缓冲设施洁净室（区）与非洁净室（区）之间，没有人、物独立的缓冲设施，人流、物流走向也不合理10000级洁净室（区）使用的传输设备穿越了更低级别的区域第32页/共93页2023/4/1333洁净室（区）的测试方法测试人员测试仪器测试方法注意事项第33页/共93页2023/4/1334人员和物品的出入控制在洁净室（区）内，所需工作人员应满足最小数量，同时，洁净环境以外区域的工作人员也应尽可能监控。这在满足测试条件时尤其重要；不得在洁净室（区）内佩戴腕表和饰物、不得化妆；洁净工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作的空气洁净度等级要求相适应所有的工作人员，包括与测试、维护有关的人员，应该定期接受与洁净室（区）生产有关的培训，其中包含涉及到的卫生知识和基本微生物知识洁净室（区）的测试人员应进行本专业的培训并获得相应资格后才能履行对洁净室（区）测试的职责第34页/共93页2023/4/1335注意事项在进行测试之前，应先确定待测区域、测试状态、仪器设备、测试规程、采样点位置、评价标准以及相关注意事项；建立环境监测程序，这样才能证实设备以及产品的接触环境是洁净和卫生的，并可以确定潜在的污染物是否能被控制到适当水平；所有仪器设备在未进入被测区域时，应保证其符合性、有效性和已完成清洁，或在相应的洁净室内准备和存放（用保护罩或其它适当地外罩保护仪器）；测试人员在测试时必须穿戴符合被测环境级别的洁净工作服；在测试时应避免肤屑、微生物或人体皮肤上的油造成潜在的污染；第35页/共93页2023/4/1336测试仪器第36页/共93页2023/4/1337测试仪器第37页/共93页2023/4/1338检测用的仪器设备及应用序号检测项目检测仪器1温度（℃）Dwyer485型温度湿度计或通风干湿表等2相对湿度（％）Dwyer485型温度湿度计或通风干湿表等3静压差（Pa）Dwyer475型数字微压差计或补偿式压差计等4换气次数（次/时）APM150型空气平衡热辐射测量仪或热球式风速仪等单向流风速（m/s）Dwyer471型数字微风速仪或热球式风速仪5尘粒最大允许数（粒/m3）A2400型激光粒子计数仪或光散射尘埃粒子计数仪等6微生物最大允许数（个/m3浮游菌）JYQ-01A型浮游细菌采样仪等（肉汤琼脂培养基，φ150mm培养皿）微生物最大允许数（个/皿沉降菌）暴露30min（肉汤琼脂培养基，φ90mm培养皿）7照度ZDS－10型照度计或其他照度计第38页/共93页2023/4/1339测试方法测试顺序温度,相对湿度的影响换气次数/风速的影响静压差的影响气流组织与自净时间对测试的影响测试数据的处理第39页/共93页2023/4/1340洁净室的控制参数1

悬浮离子和微生物：主要影响产品纯度、交叉污染和无菌程度2

温度和相对湿度：主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、由操作舒适度带来的对产品质量的影响3

换气次数：影响洁净度和人员舒适度4工作面截面风速：影响洁净度和人员舒适度5静压差：影响洁净度6

照度：影响产品的工艺条件7噪声：影响人员舒适度8新风量：影响人员舒适度9自净时间：代表系统的“恢复能力”第40页/共93页2023/4/1341温度与相对湿度主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、由操作舒适度带来的对产品质量的影响第41页/共93页2023/4/1342可能存在的问题因为温湿度对风速风量、洁净度、微生物都有一定的影响，特别是对洁净度和微生物的影响，所以也要引起足够的重视。（比如温度升高尘埃粒子运动速度加快，如果湿度增加尘粒自重就增加，比较容易消除尘粒，但有利细菌生长、繁衍，微生物污染的风险显著增大，还会产生静电问题，可能使灰尘吸附在金属表面。湿度降低尘粒还会更容易扬起，）第42页/共93页2023/4/1343换气次数控制微粒污染的途径主要为三个方面：A：有效地阻止室外的污染侵入室内（或防止室内污染逸出室外，如青霉素）最主要途径：空气净化处理的方法～室内的压力等；B：迅速有效地排除室内已经发生的污染；最主要途径：气流组织；C：控制污染源，减少污染发生量第43页/共93页2023/4/1344控制微粒污染的途径三项都与净化系统的风量（风速）或换气次数有关。在较好的气流组织下，足够的净化送风量不仅能保证洁净室的正压，同时对洁净系统的自净时间影响很大（JGJ71－90）。而自净时间将直接影响洁净室的动态性能（即实用性）。第44页/共93页2023/4/1345控制微粒污染的途径最主要途径：涉及发生污染的设备和装置的管理和进入洁净室的人与物的净化。一般来说≥100级：人员/面积的比例不大于0.1（即10平方米1个操作者）；若不大于100级，则应人员/面积的比例不大于0.25（即10平方米2.5个操作者）。第45页/共93页2023/4/1346可能存在的问题有的厂房自净能力很差，污染后会长时间的静不下来。一般原因是风量不够、压差相反、气流形式差等原因。其实自净能力是衡量净化系统好坏的一项重要指标。自净能力强的厂房，动态状况就比较好，并且最具有实用性。自净时间：自净时间表明了洁净室的“恢复能力”。本项测定必须在洁净室停止运行相当时间，室内含尘浓度已接近大气尘浓度时进行。先测出洁净室室内悬浮粒子浓度，立即开机运行，定时读数直到室内悬浮粒子浓度达到最低限度为止，这段时间即为自净时间，自净时间代表了净化系统对污染源的稀释或消除能力。一般单向流洁净室的自净时间为10min以内比较好；而非单向流洁净室则应不大于30min第46页/共93页2023/4/1347静压差作用：从理论上讲，有二个作用：A：在门窗关闭的情况下，防止洁净室外的污染由缝隙掺入洁净室内；B：在门开启时，保证有足够的气流向外流动，尽量削减由开门动作和人的进入瞬时带进来的气流量，并在以后门开启状态下，保证气流方向是向外的，以便把带入的污染减小到最低程度。第47页/共93页2023/4/1348可能存在的问题换气次数如果只讲风速的话，将无法对洁净厂房进行评价。设想如果在厂房内只安装了一个面积很小的过滤器，然而只需要很少的风量通过，就会在风口产生一定的风速，然而无论多大的厂房只要有这一点风速就可以算洁净区的话很不合理。因为风速体现的是风量和面积（过滤器的面积）的流速关系，而换气次数体现的是风量和体积（厂房体积）的倍数关系，也就是说体现了整个洁净室内每小时洁净空气轮换的次数。第48页/共93页2023/4/1349可能存在的问题压差的测试应在所有的门都关闭的条件下，由高压向低压、由平面布置上与外界最远的里间房间开始，依次向外测试；有孔洞相通的不同等级相邻的洁净室（区），其洞口处宜有合理的气流流向等等关于“烟雾”测试国际标准中提到的“气流流型”测试第49页/共93页2023/4/1350举例

送风量（换气次数）的测试仪器及其测试照片第50页/共93页2023/4/1351数据分析中可能发生的问题检测项目不全尘粒最大允许数的检测未按两种粒径同时检测换气次数检测时以截面风速代替静压差检测未注明相对位置尘粒最大允许数的检测评价中缺少95％置信上限值洁净区布局或其他方面存在的问题第51页/共93页2023/4/1352关于悬浮粒子测试时的采样点布置最小采样点数目的确定采样次数采样量采样点布置９５％的置信上限第52页/共93页2023/4/1353浮游菌测试测试前应检查采样器／培养皿等消毒气流速度和采样时间第53页/共93页2023/4/1354沉降菌测试测试前的检查采样的步骤真菌的采样第54页/共93页2023/4/1355检测结果的评价

检测数据的采集温度、相对湿度：采用温度、湿度计在洁净室中心位置，系统至少稳定运行一段时间后读出数值并记录静压差：采用微压差计，在系统风量平衡，运行稳定时测量，测量时所有的门应该关闭第55页/共93页2023/4/1356检测结果的评价

换气次数：

换气次数由送风量换算而得对于非单向流洁净室，使用风量表直接测量，直接读出送风量值（m3/h），并根据各洁净室送风量值(m3/h)换算出换气次数。也可用风速仪测量，测点数不应少于10点，按平均风速计算送风量值，然后换算出换气次数。层流风速：采用风速仪，在工作面上测量，读出数值，算出平均值第56页/共93页2023/4/1357检测结果的评价尘粒最大允许数：现场检测人员：2人，测点高度距地面0.8米，测点布置按GB/T16292，一般为均匀布置，多于5点可以分层；每测点采样次数不少于1~2次。数据计算结果评价第57页/共93页2023/4/1358检测结果的评价浮游菌：现场检测人员：2人，测点高度距地面0.8米，测点布置按GB/T16293标准，一般为均匀布置，多于5点可以分层；每测点采样次数不少于1次。经30～35℃培养不小于48小时后计数。沉降菌：现场检测人员：2人，测点高度距地面0.8～1.5米，测点布置按GB/T16294标准，一般为均匀布置，多于5点可以分层；每测点采样次数不少于1次。经30～35℃培养不小于48小时后计数。可考虑真菌的测试（沙堡劳氏琼脂）第58页/共93页2023/4/1359检测结果的评价检测数据经过整理后，可以与标准值比较后得出结论。检测时应做好记录，记录包含足够的信息。现场记录会发给大家。标题、记录的唯一性标识（如编号等）、工序或洁净室名称、检测日期、采用标准、采用仪器名称及编号、检测项目、检测数据及其计算、签名等第59页/共93页2023/4/1360维护及验证微生物的控制人员以及管理良好的规范以及执行Part2SupplierGuidePart1UserGuide第60页/共93页2023/4/1361人员的管理有能力，有资格，有经验数量充分组织机构完善、关键岗位人员配备合理生产，工程，维护，保洁等部门所有员工的培训：洁净厂房，卫生学，微生物学以及行为的基本培训制订健康规定，行为规范，服装规则控制人员到最小量，出入控制第61页/共93页2023/4/1362人体是微生物和颗粒污染的主要来源颗粒无处不在

人眼可见最小颗粒为30微米坐着不动能产生100,000个颗粒行走能产生5,000,000个颗粒跑动能产生15,000,000个颗粒微生物在空气和人体内外表面包括细菌、病毒、霉菌和酵母人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯的不通因人而异第62页/共93页2023/4/1363微生物污染

－难以察觉的污染源一个字母“D”的发音可产生30个颗粒（>=5um）一个字母“P”的发音可产生100个颗粒（>=5um）说话1分钟可产生15,000-20,000个颗粒（>=5um）咳嗽可产生700,000-20,000个颗粒（>=5um）打喷嚏可产生1,400,000-20,000个颗粒（>=5um）第63页/共93页2023/4/1364进入洁净室的程序

（换鞋、更衣和洗手）第64页/共93页2023/4/1365空气Air 进行在线空气悬浮粒子、压差监控和浮游菌、沉降菌的取样

一般在层流罩下的无菌操作时连续监控监控举例第65页/共93页2023/4/1366设备表面，墙，地板

每天（100级）或每周（10，000级）进行平板或棉签取样设定微生物污染标准和启动限、报警限自净时间的测试监控举例第66页/共93页2023/4/1367启动限和报警限对于微生物测试的取样频次，如果出现下列情况应考虑修改，在评估以下情况后，也应确定其它项目的测试频次：

－连续超过报警限和启动限；－停工时间比预计延长；－关键区域内发现有传染的试剂；－在生产期间，空气净化系统进行任何重大的维修；－环境设施的限制引起工艺的改变；－日常操作记录反映出倾向性的数据；－净化和消毒规程的改变；－引起生物污染的事故等第67页/共93页2023/4/1368测试中悬浮粒子与细菌的对比对于控制微生物污染来说，了解微生物的污染途径是必要的。微生物的污染通常有4种途径：自身污染、接触污染、空气污染、其它污染。对于自身污染、接触污染、其它污染均可通过严格管理来控制，而空气污染是由空气净化系统带来的。在《直接接触药品的包装材料和容器生产质量管理规范》中所控制的空气净化系统的悬浮粒子是0.5um和5um粒径的粒子。生物粒子因其生物特异性只能附着于3~7um以上粒径的粒子上生存，即大气菌的效率等价直径为5um。我们的5um记数方法是以5um为底线将粒径比它大的粒子全部记录下来，通常5um以上粒子的多少直接影响到生物粒子的附着量。下面对301间洁净室作了个统计第68页/共93页2023/4/1369数据统计洁净度级别间数（间）≥5um粒子数（个/m3）沉降菌数（个/皿）浮游菌数（个/立方米）100级400110000级47195~12670~31~12100000级84230~136701~84~156300000级1661125~223866~1340~280第69页/共93页2023/4/1370洁净室的使用和清洁第70页/共93页2023/4/1371GMP的灵魂-验证验证的起源验证这个概念首先在美国FDA1978年修订后的GMP中提出并开始推行，并规定了必须验证的内容在最近十年里，越来越多的国家采用了类似GMP规范，期望实现验证所带来的益处，参与愈演愈烈的全球药业市场竞争第71页/共93页2023/4/1372验证的历史和价值生产过程或中间控制系统的不恰当，对工艺控制指标、程序缺乏合理评价及测试数据。缺乏对水、空气及表面的辅助工序、规格指标和检测数据的监测1976年，FDA提出修改GMP的有关规定，详细提出设备和过程如何设计、制造和测试。首先从灭菌步骤开始：湿热和干热消毒、环氧乙烷消毒、除热原工艺、SIP（在线灭菌）和过滤。开始使用验证、规程和认证等术语大多数公司对验证的努力是防御性的，一开始对于国家规范的要求是被动的随着验证的积累和验证本身的价值体现，验证变成自觉的行为，和执行规章制度一样。第72页/共93页2023/4/1373必须验证的系统SterilizationSystems

灭菌系统（特别是大输液和水针剂的最终产品灭菌）AsepticFillingOperations

无菌灌装操作SolutionPreparationSystems

溶解针剂系统（全过程）WFI(WaterForInjectionSystems)

WFI（注射用水）EnvironmentalSystems

环境系统FDA第73页/共93页2023/4/1374ＨＶＡＣ系统验证的测试项目气溶胶对ＨＥＰＡ的检漏气溶胶测定仪1.jpg自净时间气流流型动态的重现性核心区的控制微生物其他常规项目的测试验证评价回顾性验证第74页/共93页2023/4/1375HVAC系统的验证步骤常规的验证工作有以下几个步骤；1，设立验证的组织机构（验证小组等）；2，制定验证计划，确定所需的设备、系统、过程和时间表；3，制定验证方案，必须确定为达到预期目的的具有可操作性的验证方法；包括验证目的、适用范围、系统或设备、验证方法、可接受标准、实施步骤等4，按照验证方案实施；5，收集验证数据出具验证报告，包括验证结果、验证评价和建议，再验证周期等。第75页/共93页2023/4/1376微生物的基本知识定义：自然界中除动植物外，还存在一个庞杂，形态微小结构简单的生物类群，因个体微小，肉眼不能看到，需借光学显微镜或电子显微镜放大几百，几千，几万倍才能看到。此类微小的生物统称为微生物（microorganism）特点：形体小，结构简单，新陈代谢能力强，生长繁殖快，细胞未明显分化，易发生变异，种类多分布广。举例：细胞，真菌分布：土壤，空气，水，动植物人体表，腔道中等第76页/共93页2023/4/1377微生物的主要特性细菌和菌类名称

单体尺寸（μm） 菌类（含真菌） 3··80

枯草菌 5··10

水肿菌 5··10

肺炎杆菌 1.1··7

乳酸菌 1··7

白喉菌 1··6

大肠菌 1··5

结核菌 1.5··4

破伤风菌2··4

伤寒杆菌 1··3

普通化脓杆菌 0.7··1.3

白色（黄色）葡萄球菌 0.3··1.2

炭疽杆菌

0.46··0.56第77页/共93页2023/4/1378微生物的基本知识对于细菌的生长来说所需的营养物质有：水，碳源（有机：糖类；无机：CO2），氮源（N2，硝酸盐，铵盐，有机蛋白胨，氨基酸等），生长因子（维生素，氨基酸，嘌呤，嘧啶），无机盐（磷酸盐，硫酸盐，氯盐，

钾盐，钠盐，镁盐，钙盐等）第78页/共93页2023/4/1379微生物的基本知识生长条件：1.充足的营养