内科学 李勇 高血压治疗策略 研究生大课

从临床试验到临床实践

高血压治疗策略2015李勇复旦大学附属华山医院心脏科上海200040liyong606@126.com单纯收缩期高血压(%)0−10−20−30−40−500−10−20−30−40−50(%)脑卒中冠心病总死亡心血管死亡非心血管死亡致死和致残事件死亡率收缩压和舒张压均升高的高血压脑卒中冠心病总死亡心血管死亡非心血管死亡致死和致残事件死亡率降压治疗的临床获益ESH-ESCHypertensionGuidelines.JHypertens.2003.<0.01<0.01<0.001NS<0.001<0.0010.020.01NS<0.001SBP降低10-12mmHg降压治疗的主要获益来源于血压降低本身至少将血压降至

SBP<140mmHg和DBP<90mmHg

对糖尿病、冠心病、心力衰竭，慢性腎病患者

SBP<130mmHg和DBP<80mmHg

对老年人SBP<150mmHg和DBP<90mmHg

仍然强调严格控制血压降压治疗的目标中国高血压指南2010联合降压药物治疗为基本策略中国高血压患者

知晓率仅30%、治疗率仅25%020406080100知晓率治疗率知晓患者未知晓患者患者比例%30.2%24.7%治疗患者未治疗患者中国心血管病报告2007年2002年调查数据高血压知曉者的治疗率81.8%大部分中国高血压患者仍未降压达标2002年：总体达标率仅6%

，已接受治疗患者的达标率仅25%020406080100全部高血压患者接受治疗的高血压患者达标患者未达标患者患者比例%6%25%中国心血管病报告2007年达标血压：糖尿病或肾病患者血压<130/80mmHg，其他患者<140/90mmHg*单因素Logistic回归分析结果，P<0.05与1级高血压患者相比我国三甲医院门诊高血压总达标率仅为31.1%

0%5%10%15%20%25%30%35%40%总达标率1级高血压2级高血压3级高血压31.1%37.3%32.6%26.5%中國降压药物治疗现状：联合治疗比例偏低43.9%的患者单药降压治疗21%起始联合降压或复方制剂TargetBP(mmHg)Numberofantihypertensiveagents1Trial234AASK MAP<92UKPDS DBP<85ABCD DBP<75MDRD MAP<92HOT DBP<80IDNT SBP<135/DBP<85ALLHAT SBP<140/DBP<90MultipleAntihypertensiveAgents

AreNeededtoAchieveTargetBPDBP,diastolicbloodpressure;MAP,meanarterialpressure;SBP,systolicbloodpressure.

BakrisGLetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.LewisEJetal.NEnglJMed.2001;345:851-860.CushmanWCetal.JClinHypertens.2002;4:393-405.ASCOTtrial：CVdeath+MI+Stroke0.01.02.03.04.05.0Years0.00.02.04.06.08.010.0氨氯地平培哚普利(No.ofevents=796)阿替洛尔苄氟噻嗪(No.ofevents=937)HR=0.840(0.76­0.92)p<0.0003Numberatrisk氨氯地平培哚普利 9639 9415 9228 9007 8778 7655

阿替洛尔苄氟噻嗪

9618 9400 9152 8891 8629 7500

%危险降低16%ACCOMPLISH研究：主要终点累积事件率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)20%第一个CV事件/死亡出现的时间(天)p=0.0002ACEI/HCTZACEI/CCB6505262008年3月初步结果ESH2007:PossibleCombinationsofDifferentClassesofAntihypertensiveAgents-blockers-blockersCalcium

antagonistsAT1-receptor

blockersDiureticsACEinhibitorsThemosteffectiveandwelltolerated

combinationsareshownassolidlinesESHGuidelines.JHypertens.2007;25:1105-1087.ESH=EuropeanSocietyofHypertension优先推荐的可以接受的效果较差的ACE抑制剂+DB+DACE抑制剂+ARBACE抑制剂+CC

+DACE抑制剂+BARB

+D肾素抑制剂+DARB+BARB

+C肾素抑制剂+ARBnonDHPC+B利尿剂+保钾利尿剂中枢降压药+BASHPositionArticle

CombinationTherapyinHypertensionJAmSocHypertens2010;

4(1):42–50Recommendations

B=β阻滞剂；C=二氢吡啶类钙拮抗剂；non-DHPC=非二氢吡啶钙拮抗剂；D=利尿剂；中国高血压指南2010

降压药的联合应用加入降压药的联合应用章节5.4.5明确优化的联合治疗方案的推荐提出固定配比复方是治疗的新趋势三药联合推荐：A+C+D优先推荐一般推荐不常规推荐D-CCB+ARB利尿剂+β阻滞剂ACEI+β阻滞剂D-CCB+ACEIα阻滞剂+β阻滞剂ARB+β阻滞剂ARB+噻嗪类利尿剂D-CCB+保钾利尿剂ACEI+ARBACEI+噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂+保钾利尿剂中枢作用药+β阻滞剂D-CCB+噻嗪类利尿剂D-CCB+β阻滞剂明确优选联合治疗方案CV=cardiovascular.NealBetal.Lancet.2000;356:1955–1964.CurrentAntihypertensiveTherapyReducesCVEventsAverageReductioninEvents,%MajorCVEvents20%–30%

Stroke30%–40%

CVDeath30%–40%–60–40–200–100–80Canwedobetter?积极控制血压≠血压越低越好？Age，bloodpressureandstrokeAge,bloodpressureandCADProspectiveStudiesCollaboration。Age-specificrelevanceofusualbloodpressuretovascularmortality:ameta-analysisofindividualdataforonemillionadultsin61prospectivestudies。Lancet2002;360:1903–13不同收缩压、舒张压及年龄人群

缺血性心脏病的死亡率StaessenJA,etal.Lancet.2001;358:1305-15.DifferenceinSBP(mmHg)OddsRatioP=0.0030510152025-5HOPEMIDAS/NICS/VHASUKPDSCvsANORDILINSIGHTHOTLvsHHOTMvsHSTOPACEIsSTOPCCBsCAPPPUKPDSLvsHSyst-ChinaSTONESyst-EurMRC1MRC2SHEPHEPEWPHERCT70-80STOP-1PART2/SCATATMH1.501.251.000.750.500.25SBPReductionandCVMortality<90Events/1000Pt-YearsHOTTrial:

CVEventsinDiabeticsandNondiabetics

—EffectofDiastolicTargetat4YearsHanssonLetal.Lancet1998;351:1755-1762.DiabeticPatients

n=1,501;p=0.016<85<80<90<85<80NondiabeticPatients

n=18,790;p=NS24.418.611.99.910.09.3RRR=51%降压治疗—血压水平越低越好？UKPDS、ADVANCE和ACCORD的启示BMJ.2000;321UKPDSstandardintensiveSBPADVANCEstandardintensiveACCORD？standardintensiveBP:133.5Standardvs.119.3Intensive,Delta=14.2Mean#MedsIntensive:3.4Standard:2.3ACCORDtrial：SBPreductionsPrimaryOutcomeNonfatalMI,NonfatalStrokeorCVDDeathTotalMortalityHR=0.8895%CI(0.73-1.06)HR=1.0795%CI(0.85-1.35)ACCORDtrial：Outcomes高血压治疗目标主要目标：血压达标，以便最大程度地降低心脑血管病发病率及死亡率；目标血压：高危患者的血压目标证据不足。普通高血压患者血压降至140/90mmHg以下；老年（≥65岁）患者的收缩压降至150mmHg以下；年轻人或糖尿病、肾脏病，冠心病患者，一般降至130/80mmHg以下；

脑卒中后一般目标为140/90mmHg以下。能耐受，逐步达标。但冠心病患者舒张压低于60mmHg时应谨慎降压。在治疗高血压的同时，干预患者检查出来的所有危险因素，并适当处理病人同时存在的各种临床情况。中国高血压防治指南2010版降压药物选择钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、噻嗪类利尿剂、ß受体阻滞剂以及由这些药物所组成的低剂量固定复方制剂均可作为高血压初始或维持治疗的药物选择。联合治疗有利于血压达标。中国高血压防治指南2010版SystolicBPintheTwoTreatmentGroups

overtheCourseoftheTrialSPRINT:强化降压的临床获益SPRINT:强化降压的临床获益SRINT：强化降压的安全性RAS抑制不可或缺RAAS活性增强导致心血管危险增加

与血压水平无关Eventsper1000patientyears181614121086420低低高高正常正常08.217.5RAAS活性无危险因素>1危险因素AldermanMetal.NEngJMed1991;324:1098–1104即使患者的血压已经获得良好控制，随着RAAS活性增强，高血压患者发生心肌梗死的危险性仍显著增加Candido,R.etal.Circulation2004;109:1536-1542Diabetes-associatedAtherosclerosisIsAmelioratedbyRASinhibitorthanCCB-SMAimmunostaininginsectionsofaorta吳LIFEStudy：PrimaryOutcomes0612182430364248546066Losartan(n)46054524446043924312424741894112404738971889901Atenolol(n)45884494441443494289420541354066399238211854876StudyMonthProportionofpatientswithfirstevent(%)Intention-to-treatLosartanAtenolol246810121416Adjustedriskreduction13·0%,P=0·021Unadjustedriskreduction14·6%,P=0·009事件发生率（%）ARB冠心病一级和二级预防的作用月二级预防非ARB二级预防+ARB一级预防+ARB二级预防非ARB18.1%二级预防ARB11.5%一级预防非ARB6.7%一级预防ARB3.0%一级预防非ARB事件发生率（%）高血压患者无论是否已经接受CCB治疗，均能从ARB治疗中获益其他CCB+其他缬沙坦+其他缬沙坦+CCB非ARB-CCB非ARB+CCBARB-CCBARB+CCB月降压治疗–我们可以做得更好积极降压:

BP120-130/70-80mmHg

稳妥降压：1~3月内达标优质降压：降低血压变异，长期平稳控制血压联合降压:

基本降压治疗策略

靶器官保护：RAS抑制剂不可或缺多重危险因素控制：降压+降脂中国冠心病死亡人数估计

32%26%30%Moran,BMCPublicHealth2008;8:394降压治疗—血压水平越低越好？UKPDS、ADVANCE和ACCORD的启示BMJ.2000;321UKPDSstandardintensiveSBPADVANCEstandardintensiveACCORDnostandardintensiveX

1984-1999北京人群总胆固醇水平的升高

1984199919841999

男性女性TC(mmol/L)24%24%CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244CritchleyJ.Circulation,2004;110:1236-12442500200010005000-500-100019841999胆固醇升高 77%1822例新增死亡由以下危险因素的改变造成糖尿病 19%肥胖 4%吸烟 1%医药治疗避免了642例死亡事件急性心梗治疗 41%高血压治疗 24%二级预防 11%心力衰竭 10%阿司匹林治疗心绞痛 10%CABG&PTCA治疗心绞痛2%中国：胆固醇升高导致心血管事件增加门诊高血压患者合并其他心血管病危险因素概况%中国高血压合并多重危险因素的现状高血压合并血脂异常的知晓和血脂控制情况已知血脂异常病史的患者本次门诊新检出的血脂异常患者血脂水平异常血脂水平控制正常TC200-239mg/dlLDL-C120-159mg/dlTC240mg/dlLDL-C160mg/dl无高血压,其他因素数<3低危低危高血压,或其他因素数3低危中危高血压,且其他因素数

1冠心病及其等危症中危高危高危高危**血脂异常危险分层方案(2007)*危险因素包括:男性、吸烟、低HDL、肥胖**急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危NEnglJMed2005;352:29-38.LDL降低幅度与斑块体积的变化阿替洛尔±

苄氟噻嗪氨氯地平±

培哚普利19,257高血压病人PROBEdesignASCOT-BPLAASCOT-LLA2×2Studydesign安慰剂阿托伐他汀安慰剂ASCOT-LLA10305病人阿托伐他汀ASCOT-LLA2×2研究ASCOT-LLA2×2研究ASCOT血压控制一致收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)基线 164/95治疗后 138/80降低26/15LLA结束LLA结束结果SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58ASCOT:心血管死亡+心肌梗死+脑卒中0.01.02.03.04.05.0Years0.00.02.04.06.08.010.0氨氯地平培哚普利(No.ofevents=796)阿替洛尔苄氟噻嗪(No.ofevents=937)HR=0.840(0.76­0.92)p<0.0003Numberatrisk氨氯地平培哚普利 9639 9415 9228 9007 8778 7655 阿替洛尔苄氟噻嗪

9618 9400 9152 8891 8629 7500 %16%ASCOT:总胆固醇和LDL-C的降低20015015075125100100(mg/dL)(mg/dL)总胆固醇

(mmol/L)LDL-C(mmol/L)年1.3mmol/L1.1mmol/L1.2mmol/L1.0mmol/LLLA结束2460123他汀安慰剂12340123结果SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58ASCOT-LLA:

他汀治疗降低高血压患者的主要转归终点

SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-58.MeanbaselineLDL-C133mg/dLNonfatalMIandfatalCHDPatients(%)Placebo001234Statin

1.01.53.03.52.02.50.5Follow-up(years)36%RRR

HR0.64(0.50–0.83)P=0.0005n=10,305ASCOT:在降压治疗的基础上，调脂治疗进一步显著降低总的冠心病事件达29%降低27%HR=0.73(0.56-0.96)p=0.0236他汀治疗 事件数89安慰剂 事件数121SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58ASCOT:在降压治疗的基础上，

调脂治疗进一步显著降低27%的脑卒中MEGA:

ProvastatinonCVDendpointsinHTNHypertension2009;53;135-141;-16.4%MEGA:

ProvastatinonCVDendpointsinHTNCHDCVDeventsCHD+CICIHypertension2009;53;135-141;*Per1000patient-years CensoringtimeHazardratioRRR(%)Eventrate*StatinPlacebo30days90days180days1year2yearsEndofstudy

83 2.4 14.2 67 5.5 16.6 48 7.5 14.3 45 6.6 12.0 38 5.9 9.5 36 6.0 9.400.51.01.52.0Statin

betterPlacebo

betterSeverPSetal.AmJCardiol.2005;96(suppl):39F-44F.ASCOT-LLA：事后分析提示

他汀治疗高血压患者３个月即可显著获益n=10,305LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%）

58项临床试验（治疗者76359；安慰者71962）

LDL-C降低(mmol/l)试验时间0.2-0.70.8-1.4≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.026荟萃分析的结果

58项临床试验（治疗者76359；安慰者71962）

第1年11(4-18)第2年24(17-30)第3-5年33(28-37)第6年以后36(26-45)试验时间 危险性降低（%）降压+调脂可预防的心血管事件比例****p<0.05,**p<0.01comparedtomen(Wongetal.,AmJCardiol,June15,2003)2007中国血脂指南：安全有效推广应用他汀当前我国他汀应用的问题:

不足--------应用面不够广积极不规范-----安全掌握不够谨慎指南要求严格注意事项治疗:--根据不同对象进行危险估计,设定起治要求、治疗目标值

--按降脂强度和安全性合理选用药物

--达标或降低30-40%LDL-C值

--起用前后检查肌酶和肝酶,严密观察肌肉症状

--合理安排剂量,不宜追求高效而盲目加大剂量难治性高血压：肾交感神经消融难治性高血压难治性高血压（refractoryhypertension或resistanthypertension）凡服全剂量的三种或三种以上的不同作用机理（必须包括利尿剂）的降压药物，血压仍≥140/90mmHg1种利尿剂，2个月治疗，3药联合，BP>140/90mmHg发生率：5-18%；HOT研究：7%难治性高血压中以原发性高血压为主(90%±)

继发性高血压大多表现难治性高血压。难治性高血压：原因

血压测量不当容量过大(钠盐摄入，少尿，入液量….)

无抗高血压治疗或治疗不足其他合并使用的药物所致伴随其它疾病状态继发性高血压RENALNERVESASATHERAPEUTICTARGETMultipleDiscreteTreatments

MaximizeNerveCoverageWithoutApplyingCircumferentialEnergyinaSingleSegmentFirst-in-Man(AU)SeriesofPilotStudies(EU,US&AU)SymplicityHTN-2InitialRCT(EU&AU)SYMPLICITYHTN-3USPivotalTrial(US)GlobalSYMPLICITYRegistry(ApprovedRegions)ExpandHTNIndication(ApprovedRegions)Post-MarketRegistry(US)SYMPLICITYHFSymplicityHTN-1PilotStudiesinNewIndications(ApprovedRegions)TrialsunderwaySYMPLICITYClinicalTrialProgramfollowsover5000patientsacrossmultipleindicationscInitialCohort–ReportedintheLancet,2009:First-in-man,non-randomizedCohortof45patientswithresistantHTN(SBP≥160mmHgon≥3anti-HTNdrugs,includingadiuretic;eGFR≥45mL/min)-12-monthdata\ExpandedCohort*–ThisReport(SymplicityHTN-1):Expandedcohortofpatients(n=153)36-monthfollow-upLancet.2009;373:1275-128180SymplicityHTN-1*ExpandedresultspresentedattheAmericanCollegeofCardiologyAnnualMeeting2012(Krum,H.)Hypertension.2011;57:911-917.AssessedforEligibility(n=190)ExcludedDuringScreening,PriortoRandomisation(n=84)BP<160atBaselineVisit(after2-weeksofmedicationcomplianceconfirmation)(n=36;19%)Ineligibleanatomy(n=30;16%)Declinedparticipation(n=10;5%)Otherexclusioncriteriadiscoveredafterconsent(n=8;4%)Randomised(n=106)AllocatedtoRDNn=52Treatedn=49Analysable6-monthPrimaryEnd-PointScreeningAllocatedtoControln=54Controln=51Analysable12-monthPost-Randomisation12-monthpost-RDNn=47Perprotocol,6-moPost-RDN(Crossover)n=35Not-per-protocol*,6-moPost-RDN(Crossover)n=9*Crossed-overwithineligibleBP(<160mmHg)SymplicityHTN-2:PatientdispositionCrossovern=462LTFU

RDNandControlPopulationsWell-matched,SevereTreatmentResistantHypertensives

RDN(n=52)Control

(n=54)p-ValueBaselinesystolicBP(mmHg)178±18178±160.97BaselinediastolicBP(mmHg)97±1698±170.80Numberanti-HTNmedications5.2±1.55.3±1.80.75Age58±1258±120.97Gender(female)(%)35%50%0.12Race(Caucasian)(%)98%96%>0.99BMI(kg/m2)31±531±50.77Type2diabetes40%28%0.22Coronaryarterydisease19%7%0.09Hypercholesterolemia52%52%>0.99eGFR(MDRD,ml/min/1.73m2)77±1986±200.013Serumcreatinine(mg/dL)1.0±0.30.9±0.20.003Urinealb/creatratio(mg/g)*128±363109±2540.64CystatinC(mg/L)†0.9±0.20.8±0.20.16Heartrate(bpm)75±1571±150.23*n=42forRDNandn=43forControl.Wilcoxonrank-sumtestfortwoindependentsamplesusedforbetween-groupcomparisonsofUACR.†n=39forRDNandn=42forControl.

ExpandedresultspresentedattheAmericanCollegeofCardiologyAnnualMeeting2012(Esler,M.)

SymplicityHTN-2:ProceduralSafetyOnerenalarterydissectionfrominjectionofcontrastintorenalarterywallduringdyeangiography.ThelesionwasstentedwithoutfurtherconsequencesOnehospitalizationprolongedinacrossoverpatientduetohypotensionfollowingtheRDNprocedure.IVfluidsadministered,anti-hypertensivemedicationsdecreasedandpatientdischargewithoutfurtherincidentNoradiofrequency-relatedrenalarterystenosisoraneurysmoccurredineitherRandomisedgroupMinoradverseevents(fullcohort)1femoralarterypseudoaneurysmtreatedwithmanualcompression1post-proceduraldropinBPresultinginareductioninmedication1urinarytractinfection1prolongedhospitalisationforevaluationofparaesthesias1backpaintreatedwithpainmedicationsandresolvedafter1monthExpandedresultspresentedattheAmericanCollegeofCardiologyAnnualMeeting2012(Esler,M.)

SymplicityHTN-2:MedicationChangesat6and12MonthsPost-RenalDenervationRDN(n=47)6month12monthsDecrease(#MedsorDose)20.9%(9/43)27.9%(12/43)Increase(#MedsorDose)11.6%(5/43)18.6%(8/43)Crossover(n=35)6monthspost-RDNDecrease(#MedsorDose)18.2%(6/33)Increase(#MedsorDose)15.2%(5/33)PhysicianswereallowedtomakechangestomedicationsOncethe6monthprimaryendpointwasreached**FurtheranalysisofMedicationsisongoing

SymplicityHTN-2:RenalFunctionResultsSymplicityHTN-2Investigators.TheLancet.2010.Baseline6month12monthseGFR(ml/min/1.73m2)76.9±19.3(n=49)77.1±18.8(n=49)78.2±17.4(n=45)CystatinC(mg/L)0.91±0.25(n=38)0.98±0.36(n=40)0.98±0.30(n=38)RDNN=47Baseline6month12monthseGFR(ml/min/1.73m2)88.8±20.7(n=35)89.3±19.5(n=35)85.2±18.3(n=35)CystatinC(mg/L)0.78±0.17(n=27)0.82±0.16(n=26)0.89±0.20(n=26)CrossoverN=35TreatedatRandomisationTreatedafter6-mofollow-up

EfficacyEndpointsPrimaryEffectivenessEndpoint:ComparisonofofficeSBPchangefrombaselineto6monthsinRDNarmcomparedwithchangefrombaselineto6monthsincontrolarm

Endpoint=(SBPRDN

6month–SBPRDNBaseline)–(SBPCTL6month–SBPCTLBaseline)Superioritymarginof5mmHgPoweredSecondaryEffectivenessEndpoint:Comparisonofmean24-hourambulatory(ABPM)SBPchangefrombaselineto6monthsinRDNarmcomparedwithchangefrombaselineto6monthsincontrolarmSuperioritymarginof2mmHgBhattDL,KandzariDE,O’NeillWW,etal...BakrisGL.NEnglJMed2014Results:PopulationDemographicsCharacteristicmean±SDor%RenalDenervation(N=364)ShamProcedure(N=171)PAge(years)57.9±10.456.2±11.20.09Malesex(%)6Officesystolicbloodpressure(mmHg)180±16180±170.7724hourmeansystolicABPM(mmHg)159±13160±150.83BMI(kg/m2)34.2±6.533.9±6.40.56Race*(%)

0.57AfricanAmerican24.829.2

White73.069.6

Medicalhistory(%)

Renalinsufficiency(eGFR<60ml/min/1.73m2)8Renalarterystenosis8Obstructivesleepapnea25.831.60.18Stroke8.011.10.26Type2diabetes47.040.90.19Hospitalizationforhypertensivecrisis22.822.20.91Hyperlipidemia69.264.90.32Currentsmoking9.912.30.45*RacealsoincludesAsian,NativeAmerican,orotherBhattDL,KandzariDE,O’NeillWW,etal...BakrisGL.NEnglJMed2014BaselineHypertensiveTherapyCharacteristicmean±SDor%RenalDenervation(N=364)ShamProcedure(N=1