造血干细胞移植后感染

宿主免疫功能

感染病原菌

抗菌药物第一页，共68页。HSCT宿主特点大量免疫抑制的应用免疫功能尚未恢复原发疾病及其治疗静脉导管及高营养

第二页，共68页。北京大学血研所资料2005.1-2006.6N=251共255次allo-HSCT共162例患者移植后发生发热，总发病率64.5%，累计发生322例次发热中位时间为40（1～365）天，平均发热持续时间为8.4天。其中感染性发热为233例次，占72.4%，非感染性发热89例次，占27.6%。第三页，共68页。

感染部位构成第四页，共68页。HSCT患者感染的特点

感染病原广泛临床症状和体征方面常常不典型，需要与一些非感染性疾病相鉴别病原学检查的阳性率低往往疾病进展迅速，常规治疗效果差，病死率高第五页，共68页。发热对生存率的影响

251例患者中，26例在移植后1年内死亡，死亡患者全部在移植后曾经发生发热无发热组患者无1例死亡发热组患者1年总体生存率为84%，低于无发热组的100%，差异有统计学意义（P＝0.000）第六页，共68页。-15+90+60+1200+30CVC相关性感染G-杆菌念珠菌或曲霉菌单纯疱疹CMV带状疱疹肺孢子虫to12mth特发性肺炎移植后不同时期病原特点第七页，共68页。造血干细胞移植后的

巨细胞病毒感染

概述CMV病的临床表现CMV疾病的诊断CMV疾病的治疗与预防第八页，共68页。包膜糖蛋白包膜双层膜双股DNA240ka-pairs)20面体衣壳披膜第九页，共68页。潜伏性感染增殖性感染（无症状）

CMV病免疫功能降低免疫功能降低

免疫功能正常

免疫功能正常

几乎100%成人HSCT后45-86%HSCT患者21-43%第十页，共68页。CMV感染

(1999.8-2001.7n=131)

69.7%34(12-120)

32.5%60(21-360)35.1%CMV-DNA血浆CMV病发病率死亡比率

例数(%）出现时间（天） 中位(范围)LPXuetal2002第十一页，共68页。CMV病影响存活率

(1999.8-2001.7n=131)

移植后时间（天）CMV病组(47.31%)无CMV病组(86.59%)

累积存活率P=0.001LPXuetal2002第十二页，共68页。CMV病CMV肺炎CMV胃肠炎CMV视网膜炎CMV脑炎第十三页，共68页。CMV疾病的诊断相应的临床症状病理/影象学病原学证据病毒培养抗体:IgG、IgM抗原血症：PP65核酸测定：CMV-DNA，CMV-mRNA(wbc,serum,plasma,BAL，咽，尿)定量 或半定量第十四页，共68页。异基因HSCT后

CMV肠炎的临床分析许兰平等中华内科杂志2001，40（8）：548病理诊断联合治疗6/6有效最早5天显效，中位17天第十五页，共68页。巨细胞和包涵体第十六页，共68页。异基因HSCT后CMV视网膜炎一例路瑾黄晓军陆道培中华血液学杂志2003，24（6）：312URD-BMT后IV-GVHD后发热，视力进行性下降血尿CMV多次阳性黄斑水肿，视网膜片状出血FOSCARNET有效第十七页，共68页。第十八页，共68页。潜伏性感染者增殖性感染

（无症状期）

CMV病普遍预防预防策略：普遍预防第十九页，共68页。CMV感染的预防一般预防措施

阴性供者/阴性血照射/+去WBCIVIG大蒜药物预防

普遍预防抢先治疗其他

病毒特异性CTL CMV疫苗第二十页，共68页。CMV感染的药物预防DHPG：-9至-2天10mg/kg/d大蒜素：+1至+30天1mg/kg/d定期检测Pre-emptivetherapy

北京大学血液病研究所第二十一页，共68页。预防治疗：DHPGvs空白对照

郭乃榄等中华血液学杂志1999，20（8）

II期临床：CMV感染：用药预防组vs对照组0/20vs5/20 P<0.05副作用：预防组白细胞下降4/20,血小板下降 3/20,同时下降2/20.第二十二页，共68页。增殖性感染（无症状期）

CMV病Pre-emptivetherapy

LPXu2002预防策略：抢先治疗第二十三页，共68页。DaysaftertransplantationAccumulativeincidenceofCMVdisease

血浆CMV-DNA阳性患者CMV病的累积发生率

Morethan2times(47.25%)Once(31.26%)never(15.56%)XuLPetal.2002P=0.01第二十四页，共68页。抢先治疗检测方法

定量检测血浆CMV-DNA,每周1次,>6X102为阳性 DHPGorFoscarnet至连续两周病毒阴转,阴转率75% *DHPG:5mg/kgq12h *Foscarnet:60mg/kgq8h

北京大学血液病研究所第二十五页，共68页。抢先治疗对CMV病发生率的影响（PV-PCR阳组n=89)CMV病的累积发生率

移植后时间（天）治疗后PV-PCR仍（+）(75%)PV-PCR阳性未治疗(42.95%)治疗后PV-PCR转（-）(30.65%)P=0.0009(Breslow)LPXuetal2002第二十六页，共68页。CMV病的治疗无对照研究，无标准疗程一般诱导3-4周，维持4周CMV-IP：IVIG+DHPGorFoscarnet其他：DHPGorFoscarnet耐药：二线治疗：cidofovirorDHPG+Foscarnet（全量）第二十七页，共68页。CMV肺炎诱导 DHPG+foscarnet(全量)至少2周,症状改善或抗 原阴转IVIG500mg/kgqodX2周

维持 DHPG或foscarnet3周,DHPG预防至+90天

*当两种药物都不能耐受全量时可联合用以下方案: DHPG5mg/kgIVq24h或foscarnet60mg/kgIVq12h *ANC<2000，检测，G-CSF，仍下降，换药 *G-CSF应用ANC<1500，foscarnet

MDACC第二十八页，共68页。常规治疗

起始治疗:DHPG5mg/kgq12h2~3周 维持治疗:每周用药5天，2~3周或适当延长

重症患者同时联合应用IVIG10~20g/d10-14d 如果患者出现明显血象下降或更昔洛维治疗无效，可以换用foscarnet，剂量120~180mg/kg.d,部分患者需要两药的联合治疗北京大学血液病研究所第二十九页，共68页。

IP以外的CMV感染

(eg.消耗综合征,胃肠炎,脑炎)

诱导:DHPGorFoscarnet至少2周,症状改善或 抗原阴转

维持：3周DHPG或forscarnet,然后用DHPG 预防至+90天MDACC第三十页，共68页。造血干细胞移植后的真菌感染

概述诊断标准治疗及常用药物典型病例第三十一页，共68页。侵袭性真菌感染发病风险因素放化疗导致的皮肤粘膜破坏静脉插管广谱抗生素的长期应用迁延的粒细胞减少期受者血清学CMV（+）移植物抗宿主病应用皮质类固醇激素（>1mg/kg/dX21d)第三十二页，共68页。HSCT后IFI的发生率12PappasPG,Transnet,IDSA2005第三十三页，共68页。近两年本所骨髓移植

患者一般资料移植总例数：230例患者性别：男149例、女81例平均年龄：32.91±11.17岁原发疾病：CML86例，ALL57例AML52例，MDS19例SAA4例，NHL4例MM3例，CEL2例其他3例第三十四页，共68页。移植后患者侵袭性真菌

感染发生率统计真菌感染的诊断标准：高危因素＋临床表现＋影像学证据真菌培养阳性高危因素＋临床表现＋抗真菌治疗有效或真菌感染总发病率：15.7%第三十五页，共68页。侵袭性真菌感染发生率统计确诊病例：36例可疑感染病例：11例第三十六页，共68页。血液病/恶性肿瘤患者

侵袭性真菌感染

诊断标准与治疗原则(修订版)中国侵袭性真菌感染工作组中华内科杂志编委会第三十七页，共68页。IFI诊断的三个级别确诊IFI临床诊断IFI拟诊IFI第三十八页，共68页。IFIs诊断的确定性分级

（宿主因素、临床标准和微生物标准）：侵袭性真菌感染拟诊Ａ＞１Ｂ＝１或Ｃ１＝１（或Ｃ２＝２）临床诊断Ａ＞１Ｂ＝１和Ｃ１＝１（或Ｃ２＝２）确诊深部组织感染真菌血症宿主因素为Ａ微生物学因素Ｂ可能感染部位主要Ｃ１，次要Ｃ２第三十九页，共68页。HalosignD0-5Air-crescentsignD10-20Air-spaceconsolidationD5-10第四十页，共68页。曲霉GM抗原系列监测n=362高危粒缺病人SandwichELISA≥2times/w,11.7%阳性30provenIA,9probableIA,264withnoIA敏感性 89.7%特异性 98.1%阳性预测值PPV 87.5%阴性预测值NPV 98.4%MaertensJetal,Blood2001;97:1604-10第四十一页，共68页。(1→3)-β-D-葡聚糖检测(G试验)是酵母菌及丝状真菌细胞壁上的一种成分能特异性激活G因子，从而激活鲎试验，此过程称为G试验应用范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、酵母菌、足分支菌口咽部念珠菌病或真菌定植G试验结果阴性隐球菌、毛霉菌除外已在美国FDA以及一些欧洲国家得到批准

第四十二页，共68页。(1→3)-β-D-葡聚糖检测(G试验)没有真菌感染的患者血液中也会出现β-D-葡聚糖：-血液透析-使用血制品（白蛋白、丙球）-使用含有葡聚糖的纱布临床上阳性结果出现较晚第四十三页，共68页。IFI治疗的三个级别确诊IFI临床诊断IFI拟诊IFI确诊后治疗预防治疗经验性治疗临床诊断治疗/抢先治疗伊曲/氟康唑

伊曲/二性/伏立/卡泊根据临床推断菌种第四十四页，共68页。膜功能（与细胞膜固醇结合）多烯类:

AmphotericinB AmBlipidformulations

(ABLC,ABCD,LAmB) Nystatin Liposomalnystatin影响麦角固醇合成（与细胞色素P450酶有特异性）

Fluconazole Itraconazole Voriconazole

Ravuconazole Posaconazole

细胞壁完整性（抑制1-3-D葡聚糖合成酶）Echinocandins:

Caspofungin

Micafungin Anidulafungin核酸代谢5-fluorocytosineWalsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).

抗真菌药物的靶向治疗第四十五页，共68页。第四十六页，共68页。常用抗真菌药物的用法氟康唑:400mgd1,以后200~400mg/d伊曲康唑:注射液d1-2,200mgq12h,以后200mgqd一般14天可以根据临床情况调整，以后改为口服液序贯治疗二性B（普通）:每天0.5~1mg/kg，从小剂量开始逐渐增加至足量，需要严密监测患者的肾功能和血钾水平第四十七页，共68页。常用抗真菌药物的用法二性B脂质体:可以用到3mg/kg，同样需要从低剂量开始伏立康唑:6mg/kgq12hd1，以后4mg/kgq12h维持,可以换用口服剂型卡泊芬净:70mgd1，之后50mgqd米卡芬净:50~150mg/d，第四十八页，共68页。肺曲霉菌感染1例42/M,MDS-M6同胞HLA3/6相合异基因骨髓移植术＋12天植活+20天胸膜炎症状,双肺球形高密度影，霉菌球可能大加用伊曲康唑抗真菌治疗第四十九页，共68页。

2005-12-22（+22天）肺CT示：球形病灶第五十页，共68页。伊曲康唑疗程：158天伊曲康唑剂量：0.2克/天第五十一页，共68页。肺孢子虫病1例男性,淋巴瘤IV期母供髓＋44天发热，体温38oC,咳嗽，咳黄痰，呼吸困难,血氧分压41mmHg肺CT如下:第五十二页，共68页。李xx肺部CT表现第五十三页，共68页。

诊断为肺孢子菌肺炎

+44d给予复方新诺明4.0/日+46d体温降至37.8oC,咳嗽，咳黄痰及呼吸困难减轻＋48d体温降至正常，咳嗽，咳痰及呼吸困难消失＋55d血氧分压123mmHg第五十四页，共68页。李xx肺部CT表现第五十五页，共68页。肺部念珠菌感染1例12/M,ALL-HSCT+276d无明显诱因出现咳嗽,咳黄色痰,伴胸闷﹑呼吸困难呼吸频率50次/分，血氧分压：53.8mmHg2次痰培养发现白色念珠菌静点二性霉素B(总量近500mg)后,症状好转,呼吸困难消失，血氧分压85mmHg第五十六页，共68页。治疗前+286d第五十七页，共68页。治疗后+332d第五十