郭立新非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝病：现状与进展

卫生部北京医院郭立新2014.9.12乌鲁木齐现在是1页\一共有62页\编辑于星期四提纲肝损害概述非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝的诊断非酒精性脂肪肝的治疗展望2现在是2页\一共有62页\编辑于星期四常见肝损害的类型

病毒性肝损害药物性肝损害

脂肪性肝损害酒精性肝损害自身免疫性肝损害先天性肝损害其他：感染、心功能不全、不明原因肝损3现在是3页\一共有62页\编辑于星期四肝细胞损伤的基本模式两种类别非致死性:变性、萎缩、肿胀致死性：

坏死、凋亡肝病诱致细胞死亡的主要相关因素缺氧、ROS、胆汁酸、毒性化合物、TNFα、Fas配体、穿孔素肝细胞损伤4个共同发病机制膜脂质双层结构/细胞骨架蛋白改变细胞内离子失衡/降解酶激活线粒体功能不全氧化应激KaplowitzN.JHepatology2000；32（suppl1）：394现在是4页\一共有62页\编辑于星期四细胞膜结构和功能维持细胞的结构完整，保护细胞内成分细胞内外选择性物质运输的通道和桥梁细胞抗原-抗体特异性识别的物质基础和位置细胞表面绒毛、纤毛、鞭毛的着生位点5现在是5页\一共有62页\编辑于星期四生物膜系统的完整性是维持细胞生命活动的基础糖蛋白胆固醇膜外液体环境糖酯类糖类镶嵌蛋白质表层蛋白质磷脂双分子层生物活性物质--->(膜结构中)特殊蛋白质--->膜本身功能改变(膜内某些调控细胞内过程的物质含量改变)--->细胞内生命过程发生改变。进入体内的异物或药物等,很多都是首先作用于细胞膜,然后影响细胞内的生理过程。6现在是6页\一共有62页\编辑于星期四肝细胞损伤的主要机制

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细胞膜受损细胞膜受损胆管损伤氧自由增加转运系统功能障碍肝细胞凋亡线粒体功能障碍7现在是7页\一共有62页\编辑于星期四生物膜的相互转化

直接联系

间接联系8现在是8页\一共有62页\编辑于星期四细胞生物膜损伤的原因和机制肝炎病毒、脂质、乙醇、化学毒物、炎症、缺血-再灌注、胆酸等脂质过氧化氧自由基丙二醛等Ca2+依赖性磷脂酶

膜磷脂分解胞膜泡形成直接作用消耗不饱和脂肪酸与膜蛋白共价结合免疫损伤化学损伤9现在是9页\一共有62页\编辑于星期四肝细胞膜损伤导致细胞功能受损过多的自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸、蛋白质分子结合细胞膜损害细胞功能受损体内氧化还原平衡被破坏－氧化/应激自由基GSH等抗氧化剂10现在是10页\一共有62页\编辑于星期四肝功能损伤对有害物质的耐受性下降解毒功能受损膜结合的酶(脂代谢酶和解毒酶)活性下降代谢功能受损肝细胞中ALT/AST溢出ALTAST胞膜破裂磷脂丢失,脂质双层结构破坏血液中ALT/AST升高肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤11现在是11页\一共有62页\编辑于星期四与蛋白或脂肪、核酸等共价结合亲电子基团损伤肝细胞结构和功能Ca++-ATP自稳机制破坏线粒体受损细胞骨架破坏肝细胞损伤肝细胞凋亡耗竭GSH、诱导脂质过氧化生物膜和肝细胞损伤的机制释出酶类释出溶酶体酶其他自由基氧自由基（O2）生物膜破坏诱导免疫损伤12现在是12页\一共有62页\编辑于星期四肝细胞损伤结果膜受损，各型肝病共同的病理基础

肝脏疾病的共同表现

肝脏疾病的根本所在损伤结果

严重肝细胞功能障碍肝功不全的临床综合征肝衰竭

13现在是13页\一共有62页\编辑于星期四提纲肝损害概述非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝的诊断非酒精性脂肪肝的治疗展望14现在是14页\一共有62页\编辑于星期四脂肪性肝病：

日益严重的世界性健康问题TargherG,ArcaroG.Atherosclerosis.2007;191(2):235-40YiuDC.Hepatology2004;40(Suppl1)::582AFanJG.JHepatol.2005;43(3)：508-14ChenCH.JClinGastroentero.2006;40(8):745-752曾民德.中国实用内科杂志.2007;27(1):21YJZhou.WorldJGastroenterol.2007;13(47):6419-24西方国家一般人群NAFLD:15～30%1在肥胖和2-DM人群中NAFLD:70～90%1上海NAFLD:15%3香港NAFLD:16%2台湾NAFLD:12%4

中国NAFLD：15%15上海AFLD:0.8%3广州NAFLD17%AFLD：呈增长趋势有年轻化和女性化倾向5NAFLD：非酒精性脂肪肝AFLD：酒精性脂肪肝15现在是15页\一共有62页\编辑于星期四非酒精性脂肪性肝病：定义非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD）包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis,NASH）、NAS相关肝纤维化及肝硬化一系列病变其发病主要与胰岛素抵抗（insulinresistance,IR）和遗传易感性密切相关现在是16页\一共有62页\编辑于星期四NAFLD发病机制Day的“二次打击”学说和Wanless的“四步学说初次打击主要为胰岛素抵抗和高胰岛素血症导致肝细胞脂肪沉积（单纯性脂肪肝，第一步）“二次打击”为各种致病因素引发的氧化应激使反应性氧化物（reactivoxygenspecies,ROS）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解偶联蛋白-2（uncoupling-2,UCP-2）等细胞因子活化，进而引起肝细胞气球样变和坏死性炎症（脂肪性肝炎，第二步）现在是17页\一共有62页\编辑于星期四NAFLD发病机制炎症持续存在，肝星状细胞激活，启动肝脏基质的修复反应（肝纤维化，第三步）伴随进展性肝纤维化，肝脏的微循环障碍可继发肝脏缺血坏死而导致肝小叶结构重建，形成肝硬化（肝硬化，第四步）“二次打击”学说强调了NAFLD发病及其演变过程中IR、氧化应激、脂质过氧化、线粒体损伤以及相关细胞因子表达变化等所起的作用及其相互关系现在是18页\一共有62页\编辑于星期四非酒精性脂肪性肝病的自然病程非酒精性单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎肝硬化肝细胞癌等疾病NAFLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤NAFLD现已成为欧美发达国家慢性肝病的首要病因目前，西方国家NAFLD患病率约为20%-30%，亚太地区约12%-24%

很多研究提出NAFLD就是代谢综合征在肝脏的表现FarrellGC,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology2007.现在是19页\一共有62页\编辑于星期四腰部以下腰部以上脂肪组织的分布和肥胖的类型内脏脂肪(VAT)又叫腹内脂肪、啤酒肚、中心肥胖脂肪堆积在腹腔/腰部以上内脏脂肪浸入所有重要内脏器官，如胃、肾脏、心脏和胰腺苹果形体型(中心性脂肪沉积/内脏型肥胖)梨形体型(皮下脂肪沉积)皮下脂肪(SAT)位于皮肤下，会形成脂肪窝或者脂肪团脂肪堆积在腰部以下内脏型肥胖对内脏脂肪含量较直接的估测方法是用腹部核磁共振或CT检查计算脂肪面积，一般将内脏脂肪面积≥100cm2认为是内脏型肥胖的诊断切割点。中华糖尿病杂志，2004年第12卷第3期：156-161.现在是20页\一共有62页\编辑于星期四被细胞拒绝的能量储存于脂肪组织环境的&感官的信号行为改变来自短期饮食相关和长期肥胖相关位点的信号信号改变生理机能和新陈代谢营养吸收营养转运脂肪合成脂肪生成脂肪贮存脂肪分解以供人体能量需求现在是21页\一共有62页\编辑于星期四能量过剩导致IR的多条机制均弥漫能量过剩的阴影JianpingYe.Front.Med.2013,7(1):14–24.现在是22页\一共有62页\编辑于星期四亚洲人的内脏脂肪含量

显著高于白种人和非洲人内脏/皮下脂肪面积内脏/皮下脂肪面积男性,n=156亚组女性,n=184亚组非洲人白种人亚洲人非洲人白种人亚洲人纳入已发表的与种族差异相关的内脏型肥胖研究的亚组数据(共340亚组，来自195个研究)不同性别和种族，根据CT测量的内脏脂肪与皮下脂肪面积的比值平均数进行比较P<0.001,1:与非洲人比较;2:与白种人比较.AndréTchernof,etal.PhysiolRev.2013;93:359–404.现在是23页\一共有62页\编辑于星期四根据腰围四分位进行分组，内脏/皮下脂肪含量使用CT进行测量*****p﹤0.05InternationalJournalofObesity,2006;30:1163–5.内脏脂肪与皮下脂肪的比值相同腰围下，亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高n=416白种人日本人现在是24页\一共有62页\编辑于星期四内脏脂肪与脂肪肝具有相关性现在是25页\一共有62页\编辑于星期四肝脂肪沉积加重胰岛素抵抗EndocrineReviews2008;29(7):939–960现在是26页\一共有62页\编辑于星期四NAFLD的病程进展与代谢

综合征密切相关肥胖人群1.PatrickL.AlternMedRev.2002;7:276-2912.FanJG,etal.JGH.2007;22:794-800单纯性脂肪肝肝硬化

肝病残疾和死亡纤维化代谢综合征2型糖尿病心脑血管事件肝外恶性肿瘤脂肪性肝炎

10-40%50％15-30%30-40%50％27现在是27页\一共有62页\编辑于星期四T2DM常合并脂肪性肝病

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和脂肪肝炎（NASH）是T2DM常见的并发症，NAFLD在我国已成为仅次于慢性乙肝的第二大肝病；30%的成人有脂肪肝，肥胖人群中更高达75%；T2DM患者34-74%合并脂肪肝，且几乎存在于所有肥胖T2DM患者；脂肪肝可进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝衰竭及肝癌。EndocrineReviews2008;29(7):939–960.炎症反应氧化应激脂肪过多积聚纤维化现在是28页\一共有62页\编辑于星期四糖尿病加重NAFLD患者

肝纤维化和死亡率FanJG.JGastroenterolHepatol.2007;22(6):794-800脂肪肝与一系列代谢综合征互为因果：伴NAFLD的2型糖尿病病人肝硬化和死亡的发生率显著高于不伴有2型糖尿病的病人29现在是29页\一共有62页\编辑于星期四NAFLD增加代谢综合症患者

心血管病的发病风险TargherG,etal.DiabetesMed.2006;23(4):403-9伴NAFLD的T2DM心血管事件的发生率显著高于不伴有NAFLD的病人*两组比较，p<0.001***发病率（%）23.0%17.2%12.8%15.5%10.2%7.0%0%5%10%15%20%25%30%冠心病脑血管疾病外周血管病伴NAFLD(n=400）不伴NAFLD(n=400）30现在是30页\一共有62页\编辑于星期四提纲肝损害概述非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝的诊断非酒精性脂肪肝的治疗展望31现在是31页\一共有62页\编辑于星期四NAFLD诊断：程序明确脂肪肝诊断排除酒精性肝病；排除可能导致脂肪肝的特定肝病明确NAFLD病因判断NAFLD类型现在是32页\一共有62页\编辑于星期四临床症状脂肪肝的临床表现多样，轻度脂肪肝可仅有疲乏感，中重度脂肪肝有类似慢性肝炎的表现，可有食欲不振、疲倦乏力、恶心、呕吐、体重减轻、肝区或右上腹隐痛等患者转氨酶可持续或反复升高，肝脏肿大，易误诊为肝炎，应特别注意鉴别。B超、CT均有较高的诊断符合率，但确诊仍有赖于肝穿活检。临床检查，75%的患者肝脏轻度肿大，少数病人可出现脾肿大、蜘蛛痣和肝掌。33现在是33页\一共有62页\编辑于星期四34现在是34页\一共有62页\编辑于星期四脂肪肝按发病原理分类

肥胖性脂肪肝酒精性脂肪肝快速减肥性脂肪肝营养不良性脂肪肝糖尿病脂肪肝药物性脂肪肝妊娠脂肪肝其他疾病引起的脂肪肝35现在是35页\一共有62页\编辑于星期四脂肪性肝脏损害按病理学改变程度分类单纯性脂肪肝：只表现为肝细胞的脂肪变性。据肝细胞脂变范围分为弥漫性、局灶性脂肪肝及弥漫性脂肪肝伴正常肝岛脂肪性肝炎：在肝细胞脂肪变性基础上发生的肝细胞炎症。嗜酒40%左右会出现，NAFLD很少发生脂肪性肝纤维化：是指在肝细胞周围发生了纤维化改变，其程度与致病因素是否持续存在以及脂肪肝的严重程度有关脂肪性肝硬化：逐渐发展到晚期的结果。近年来脂肪性肝硬化已占到中国肝硬化病因的第二位36现在是36页\一共有62页\编辑于星期四排除诊断酒精性肝病

有过量饮酒史(男性乙醇摄入量>140g/周,女性>70g/周)应考虑酒精性肝病如果男性乙醇摄入量<20g/d(或<140g/周),女性<10g/d(或<70g/周),则作为“非酒精性”

肝病的诊断标准乙醇对肝脏的损伤程度有明显的个体差异,尤其是饮酒量介于两者之间更不易判定诊断时应综合考虑,同时还要想到有乙醇与代谢因素共存的可能现在是37页\一共有62页\编辑于星期四排除诊断病毒性肝炎

病毒性肝炎(乙型肝炎和丙型肝炎)的诊断标准参考我国的病毒性肝炎诊治指南而对于肝酶异常的乙型肝炎和丙型肝炎患者,若其病毒处于非复制状态且存在代谢危险因素时,其肝酶异常更有可能是由脂肪性肝病所致现在是38页\一共有62页\编辑于星期四排除诊断药物性肝病肝豆状核变性自身免疫性肝病肝脏恶性肿瘤等疾病应根据病史、临床表现及相应的实验室检查进行判断现在是39页\一共有62页\编辑于星期四有长期饮酒史,一般超过5年，折合酒精量男性≥40g/d，女性≥20g/d，或2周内有大量饮酒史，折合酒精量>80g/d。但应注意性别，遗传易感性等因素的影响酒精量换算公式为：g=饮酒量(m1)×酒精含量(%)×0.8临床症状为非特异性，无症状或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等相关脏器损伤的症状和体征排它诊断的重要内容：酒精性肝病临床诊断标准中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，酒精性脂肝病诊疗指南（2010年修订版），中华肝脏病杂志2010年3月第18卷第3期.16740现在是40页\一共有62页\编辑于星期四天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)，总胆红素(TBil)，凝血酶原时间(PT)，缺糖转铁蛋白（CDT和平均红细胞容积(MCV)等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常，AST/ALT>2，有助于诊断肝脏B超或CT检查有典型表现排除嗜肝病毒的感染、药物、中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等符合第1、2、3项和第5项或第1、2、4项和第5项可诊断酒精性肝病；仅符合第1、2项和第5项可疑诊酒精性肝病酒精性肝病临床诊断标准2中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，酒精性脂肝病诊疗指南（2010年修订版），中华肝脏病杂志2010年3月第18卷第3期.16741现在是41页\一共有62页\编辑于星期四NAFLD的危险因素

排除已知肝病,有下列危险因素时应考虑NAFLD:有2型糖尿病、高脂血症及肥胖等疾病家族史近期内体重增加和腰围增粗腹型肥胖糖耐量异常或2型糖尿病血脂异常现在是42页\一共有62页\编辑于星期四NAFLD的危险因素

代谢综合征的其他表现近期生活方式改变促使体重增加；生态改变：退休、失业、残疾、结婚等服用某些药物（抗抑郁药等）与铁储存或饮酒无关的血清铁蛋白水平升高肝脏疾病合并代谢紊乱的危险因素,如慢性丙型肝炎合并糖尿病和(或)肥胖，非复制状态的乙型或丙型肝炎等现在是43页\一共有62页\编辑于星期四

NAFLD的诊断对于肝功能异常和影像学检查提示脂肪肝的患者,需做进一步的检查以明确NAFLD的诊断寻找潜在的代谢危险因素,排除其他疾病及分析NASH可能的严重程度现在是44页\一共有62页\编辑于星期四

NAFLD诊断时应当关注的指标1人体学指标/动脉血压/血脂/血清HBsAg、抗-HCV、抗核抗体/ALT、AST、γ-GT、清蛋白、球蛋白以及胆红素NAFLD常有一或两种转氨酶(ALT或AST)增高。AST∶ALT通常<1；但肝纤维化或肝硬化时AST∶ALT可以>1。部分患者转氨酶可正常如果血清转氨酶>300U/L,AST∶ALT>1·5,应怀疑其他肝病可能现在是45页\一共有62页\编辑于星期四NAFLD诊断时应当关注的指标2胰岛素敏感性/糖代谢状况:对于FPG≥5·6mmol/L且无糖尿病病史的患者,建议行OGTT影像学检查:腹部超声是首选的影像学检查方法,B超诊断NAFLD的敏感性为85%~95%,特别是存在弥漫性肝脂肪变时其阳性率更高。必要时行肝组织活检:肝脏病理学检查被认为是NAFLD诊断的金标准,但其诊断通常无需肝活检证实,肝活检属于有创性检查,且存在穿刺和取样误差,因此应严格掌握肝活检的适应证现在是46页\一共有62页\编辑于星期四肝活检适用于下列状况通过改善胰岛素抵抗和减少腰围后（肥胖病人减重10%）后肝功能仍持续异常者;

存在众多进展性肝病的危险因素,或疑有多种原因造成的NASH存在慢性肝病征象或患者要求了解疾病的进展状态;局灶性脂肪肝或者弥漫性脂肪肝伴正常肝岛需与恶性肿瘤相鉴别排除Wilson病、糖原贮积症等少见脂肪性肝病用于客观评价的临床试验

现在是47页\一共有62页\编辑于星期四NAFLD病理肝细胞脂肪变性通常弥漫累及整个肝脏

局灶性脂肪肝少见,弥漫性脂肪肝伴正常肝岛罕见轻度中度重度脂肪含量占肝湿重%5-1010-2525-50肝细胞脂肪变性1/3-2/3大于2/3几乎全部现在是48页\一共有62页\编辑于星期四提纲肝损害概述非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝的诊断非酒精性脂肪肝的治疗展望49现在是49页\一共有62页\编辑于星期四中国NAFLD患者基线特征NAFLD患者基线的共病知晓率普遍偏低NAFLD患者较多合并代谢异常，远高于患者自身知晓率基线肝酶异常占28-42%，脂肪化程度以轻度为主有中心性肥胖组的血压升高及HDL下降比例显高NAFLD年龄随代谢异常组分增多有增长趋势50现在是50页\一共有62页\编辑于星期四治疗原则减少肝脏脂肪变性、阻止其向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化及肝硬化进展饮食干预、锻炼、保护肝细胞、降低转氨酶、抗氧化及改善机体代谢异常等综合方法治疗现有治疗方法的确切疗效存在争议,一些新的药物或治疗方法只用于动物实验阶段,有待于临床上进一步验证现在是51页\一共有62页\编辑于星期四NAFLD治疗选择推荐*Qualityofevidenceappliestonon-diabeticsonlyDiabetesobesMatab.2011,13(8):692-702现在是52页\一共有62页\编辑于星期四NAFLD治疗：第一阶梯--基础疗法

适于人群：各种类型的NAFLD目的：减少肝内脂肪含量，促进脂肪肝消退方法：改变生活方式/节食/运动/减重/戒酒控制原发基础疾病或伴随疾病祛除病因和诱因，停用肝毒性药物

改善IR、控制血糖：二甲双胍、格列酮类

控制血脂异常

：不常规使用降血脂药物

现在是53页\一共有62页\编辑于星期四第一阶梯--基础疗法单纯性脂肪肝唯一有效的治疗选择，可逆转单纯性脂肪肝一般不能逆转NASH，但可提高保肝药物对NASH的疗效可减少肝移植术后复发