氟尿嘧啶类抗肿瘤药物

氟尿嘧啶类抗肿瘤药物第1页，共22页，2023年，2月20日，星期五5-氟尿嘧啶01替加氟

0203主要内容04卡培他滨替吉奥

第2页，共22页，2023年，2月20日，星期五尿嘧啶抗肿瘤活性最佳氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶几乎相等细胞代谢中不易分解氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶（5-FU）5-氟尿嘧啶(5-FU)，是尿嘧啶的氟化物1957年首次合成5-FU是对增殖细胞各期均有杀伤力的抗代谢药，在肿瘤内科学尤其是消化道肿瘤治疗方面占有重要地位C-F特别稳定氟的半径与氢相近5-氟尿嘧啶第3页，共22页，2023年，2月20日，星期五5-FU本身并无生物学活性在体内乳清酸磷酸核糖转移酶(OPRT)作用下，转化为活性代谢产物:氟尿嘧啶核苷酸(FUMP)氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP)5-氟尿嘧啶第4页，共22页，2023年，2月20日，星期五FUMP在分子水平上伪装成尿嘧啶核苷酸，欺骗性地掺入RNA中，影响核酸的功能，干扰蛋白质合成5-FUFdUMP作为胸苷酸合成酶抑制剂，阻断DNA复制的必需原料脱氧胸苷酸的合成而发挥抗肿瘤作用5-氟尿嘧啶第5页，共22页，2023年，2月20日，星期五+Enz-Nu胸腺嘧啶合成酶氟尿嘧啶脱氧核苷酸5,10-次甲基四氢叶酸DNA合成终止胸腺嘧啶脱氧核苷酸Nu-Enz失活5-氟尿嘧啶第6页，共22页，2023年，2月20日，星期五临床应用：消化系统恶性肿瘤（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）、乳腺癌；其他实体瘤：卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、膀胱癌等5-氟尿嘧啶第7页，共22页，2023年，2月20日，星期五用法用量：单药静脉推注剂量一般为按体重一日10～20mg/kg，连用5～10日，每疗程5～10克；若为静脉滴注，通常按体表面积一日300～500mg/m2，连用3～5天，每次静脉滴注时间不得少于6～8小时，每疗程8～10克5-氟尿嘧啶第8页，共22页，2023年，2月20日，星期五不良反应：消化道反应：恶心、呕吐，偶见腹泻骨髓抑制：白细胞减少，第一次用药后7~14日，白细胞下降到最低点神经系统毒性：头痛、眩晕、共济失调等心脏毒性：偶见用药后心肌缺血，可出现心绞痛和心电图的变化5-氟尿嘧啶第9页，共22页，2023年，2月20日，星期五5-Fu治疗的不足之处：口服吸收不完全，需注射给药;半衰期短（10-20分钟），血药浓度维持时间短；在消化道发生磷酸化反应，可导致胃肠道毒副作用；在肝部易被二氢嘧啶脱氢酶降解，代谢快5-氟尿嘧啶第10页，共22页，2023年，2月20日，星期五替加氟替加氟（tegafur，FT-207）最初由苏联学者合成，但静脉应用并未提高疗效，后来日本学者通过口服疗效肯定而成为第一个氟尿嘧啶口服衍生物。化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的l/7～l/4，相对较安全。第11页，共22页，2023年，2月20日，星期五在体内经肝脏P450酶活化逐渐转变为氟尿嘧啶而起抗肿瘤作用，在体内干扰、阻断DNA、RNA及蛋白质合成替加氟第12页，共22页，2023年，2月20日，星期五临床应用消化道肿瘤，例如胃癌、结肠癌、直肠癌和胰腺癌也可用于治疗乳腺癌和肝癌等不良反应消化道反应骨髓抑制神经系统毒性替加氟第13页，共22页，2023年，2月20日，星期五替吉奥（S-1）替加氟(FT)起抗肿瘤作用吉美嘧啶(CDHP)起增效作用奥替拉西钾(OXO)能减低替加氟毒性反应替吉奥奥替拉西钾吉美嘧啶替加氟替吉奥第14页，共22页，2023年，2月20日，星期五替加氟血浆组织5-Fu池DHFUFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP肿瘤抗肿瘤活性骨髓胃肠道胃肠道毒性毒性DPD肝脏P450酶5-FU肝脏毒性替吉奥吉美嘧啶奥替拉西钾第15页，共22页，2023年，2月20日，星期五临床应用不能切除的局部晚期或转移性胃癌用法用量：A：体表面积＜1.25m2的患者，每次用40mg，每天两次，早餐和晚餐后服用，28天为一个周期，间隔14天再重复B：体表面积在1.25m2和1.5m2之间的患者，每次用50mg，每天两次。早餐和晚餐后服用。28天为一个周期，间隔14天再重复。C：体表面积＞1.5m2的患者，每次用60mg，每天两次。早餐和晚餐后服用。28天为一个周期，间隔14天再重复替吉奥第16页，共22页，2023年，2月20日，星期五不良反应消化道反应：恶心、呕吐、腹泻骨髓抑制：白细胞、血小板减少替吉奥注意不得与氟尿嘧啶类及其它衍生物合用，合用后可导致严重的血液系统障碍以及腹泻，口腔炎等消化道功能障碍第17页，共22页，2023年，2月20日，星期五卡培他滨（capecitabine，CAP）卡培他滨选择性抗肿瘤口服药独特的代谢特点，使得药物在肿瘤部位优先活化，既增强疗效，又减少了毒性反应，化疗指数高于5-FU第18页，共22页，2023年，2月20日，星期五卡培他滨5'-DFCR5'-DFURCyDCECE羧酸脂酶CyD胞嘧啶脱氨酶CyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU5'-DFCR5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷5‘-DFUR5-脱氧-5氟嘧啶核苷酸胸苷磷酸化酶(TP)肿瘤>>正常组织卡培他滨作用机制第19页，共22页，2023年，2月20日，星期五TP酶在健康及肿瘤组织内活性分布TP活性(µg5-FU/mg蛋白/小时)

0 100 200 300 400 500结直肠胃乳腺宫颈子宫卵巢肾脏膀胱胸腺肝脏肝脏(转移灶)肿瘤组织健康组织卡培他滨第20页，共22页，2023年，2月20日，星期五1.已知TP酶与肿瘤血管生成因子为同一物质2.具有高度的新生血管生成活性及抗细胞凋亡特性3.与肿瘤关系快速恶性生长相关肿瘤浸润性生长相关患者预后不良胸苷磷酸化酶（TP）与肿瘤血管生成的关系卡培他滨卡培他滨最终只能在TP作用下转换生成5--Fu而发挥作用，而肿瘤组织中TP含量远远大于正常组织，使得卡培他滨对肿瘤组织选择性强，对正常组织伤害小，进而达到增效减毒作用第21页，共22页，2023年，2月20