临床药理-1-临床药理学总论

临床药理学总论总论各论主要内容定义学科现状发展原因主要内容新药临床药理研究方法抗感染药物合理使用原则其它各类药物的合理使用原则（略）药理学临床医学各专业药物化学分析化学药剂学基础医学医学伦理学生物统计学临床药理学相关学科临床医学临床医学治疗学药理学基础药学药理学学科性质—桥梁学科临床药理学研究内容？研究对象？研究方法？如何保证？研究者？一、定义临床药理学（Clinicalpharmacology）

是研究药物在人体内作用规律以及人体与药物之间相互作用过程的一门新兴学科。吸收、分布、代谢、排泄（药代动力学）治疗作用（药效学）不良反应（毒理学）药物相互作用最终目的：促进医药结合、基础与临床结合，指导临床合理用药，提高治疗水平，推动医学与药理学发展

瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室-国际临床药理室20世纪30年代1947年1954年1972年History美国首次授予临床药理学代表人物康奈尔大学HarryCold教授为院士美国JohnHopkins大学建立了第一个临床药理室，并开始讲授临床药理学课程。现代临床医学奠基人之一ThomasLewis提出临床药理学概念，逐渐形成了一门独立的学科。国外发展英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议内容涉及各系统疾病的药物治疗、临床药理学研究设计及合理用药、不良反应监察等十多个研究领域1967年1971年70年代1980年History美国正式成立临床药理学会国际药理联合会(1UPHAR)成立临床药理专业组。意大利于在欧洲第一个成立了全国临床药理学会国外发展国际性临床药理杂志《临床药理学杂志》美国双月刊

(JournalofClinicalPharmacology)《临床药理学与临床治疗学》美国月刊

(ClinicalPharmacologyandTherapy)《欧洲临床药理学杂志》不定期

(EuropeanJournalofClinicalPharmacology)《英国临床药理学杂志》英国双月刊

(BritishJournalofClinicalPharmacology)《日本临床药理学杂志》杂志双月刊

(JapaneseJournalofClinicalPharmacology)中国临床药理学发展成立北京医科大学临床药理研究所、同济医科大学临床药理室医科大学和综合医院建立临床药理所、室。1961年1978年1979年1980年History全国药学学术会议上“临床药理进展”的报告第一届“全国临床药理专题讨论会”以“寻找新药的理论基础和临床实际”为题的学术讨论会建立国家药品临床研究机构卫生部自1983年首批14个临床药理基地，以后批准3批42个基地，100多个专业，承担各类新药的临床药理研究任务目前:国家药品临床研究机构共计823个由国家食品与药品监督管理局（CFDA）审批机构主任：法人代表，负责受试者安全及试验的科学性。机构办公室：办事机构，协调、负责试验的安全性。伦理委员会：审议试验方案及知情同意书，保证受试者的安全。国家药品临床研究机构临床药理室：I期药代动力学测定及重要化验

I期病房：I期药代专业科室档案室：保存有关机构文件药剂科国家药品临床研究机构组成北京大学临床药理研究所（抗感染）北京大学第一医院(血液、耳鼻咽喉、普通外科(胃肠外营养)、眼科、小儿神经内科、小儿肾病、医学影像（诊断、核医学）、中医内分泌、心血管、呼吸、消化、肝病、肾病、泌尿、内)北京大学人民医院(心血管、呼吸、血液、肝病、普通外科、骨科、消化、内分泌、免疫、肾病、肿瘤、泌尿、妇产、眼科、耳鼻咽喉、皮肤、麻醉)北京大学第三医院(骨科、运动医学、普通外科、眼科、内分泌、肾病、泌尿、皮肤、儿科、呼吸、儿科消化、医学影像（诊断、治疗）、心血管、呼吸、消化、神经内科、妇产、血液、肿瘤)解放军总医院(中医心血管、儿科肿瘤、麻醉、普通外科、肿瘤、心血管、内分泌、皮肤、血液、免疫、神经内科、创伤、泌尿、呼吸、妇产、耳鼻咽喉、肾病、医学影像（诊断）)中国医学科学院北京协和医院(中医内分泌（糖尿病）、普通外科、神经外科、泌尿、骨科、医学影像（诊断）、整形、肿瘤、感染、艾滋病、变态反应、免疫、医学影像（核医学）、神经内科、心血管、肾病、呼吸、麻醉、消化血液、内分泌、妇科、眼科、耳鼻咽喉、皮肤)国家药品临床研究机构—部分1982年：中国药学会临床药理专业组（三级学组）1987年：经中国科协批准中国药理学会临床药理专业委员会（二级学会组织）学会组织1979年~2014年14届全国临床药理学术会议1995年～2014年11届全国抗菌药物临床药理学术会议临床药理学术会议学科发展与建设79~80年本科生临床药理学课程82年招收临床药理专业硕士研究生88年招收临床药理专业博士研究生教学1982年卫生部在北京、上海、广州、湖南建立4个临床药理培训中心（后增至6个，华西、广州中医药大学）**北京大学临床药理研究所举办临床药理培训班临床药理培训教学与培训学术期刊及专著《中国临床药理学杂志》1985年创刊——中国科协主管——中国药学会和北京大学临床药理研究所主办编著出版大型专著《临床药理学》1983年徐叔云主编，上海科学技术出版社2003年第二版1991年李家泰主编，人民卫生出版社

——荣获我国第六届全国图书一等奖卫生部科技成果三等奖1998年李家泰主编，第二版2007年，第三版内容临床研究药代动力学研究药效学实验研究药物不良反应研究药物特殊毒理研究药物相互作用研究等临床药理学发展原因反应停灾难内在原因：药政部门加强药品管理的需要反应停，沙利度胺（Thalidomidediaster）

加强动物毒理的研究临床药理学发展原因1955年，格郁能公司给德国医生，开始做实验。1938年的法律规定，医生可以以实验的名义使用任何新药，也无需病人同意。1957年，德国作为OTC正式销售。“孕妇的理想之选!”1958-1960年，20多个国家使用了反应停。梅瑞公司从德国格郁能化学公司购买了反应停。同意在美国市场销售。1959年2月，开始交给医生使用反应停，包括孕妇。1960年9月，正式向FDA申请销售。弗朗西丝·凯尔西医生负责审批。1961年2月，英国医学杂志报告了周围神经病变。反应停事件1957年，第一个“海豹儿”出生在德国。发生率十万分之一上升到五百分之一！汉堡的维杜金德·兰茨医生报告8例。1961年11月《周日世界报》公开报道了事件。美国向1200多名医生，发放250万片反应停。美国：17个出生，10－20个出生前死亡。40个反应停事件1962年7月－“FDA女英雄阻止恶性药品进入市场”，肯尼迪总统在白宫向弗朗西丝·凯尔西医生颁发“杰出联邦公民服务奖章”。反应停事件的反思判断药品安全应该达到什么标准？1962年10月，国会两院全票通过了对食品药品法的修正案－－《科沃夫－哈里斯修正案》【《Kefauver-Harris药品修正案》】。肯尼迪总统签字后，成为法律。要求：不能随意在人体进行药品实验，必须通知FDA，必须保存实验记录；必须知情同意。最重要的规定－－由“经验丰富的”医生判断改为由“完善和有良好对照的实验”来确定药品的安全和有效。“SMON”事件临床药理学发展原因SMON（Subacute-myelo-optico-neuropathy，亚急性脊髓病变、视神经与末梢神经病变综合征）碘氯羟喹加强临床药理研究WHO：1958年《药物临床评价原则》1975年《人用药物评价的指导原则》美国FDA（食品与药品管理局FoodandDrugAdministration）规定：新药上市申请须有临床前研究

临床药理研究

的结果。国家食品与药品监督管理局（StateFoodandDrugAdministrationSFDA）2.药品研制部门开发新药的需要3.临床医生提高医疗水平的需要增加临床药理知识直接承担临床药理研究任务外部原因

1各学科的相互渗透和促进2新技术新方法的广泛应用如：生物控制论、生物统计学、电子计算机、无创性人体器官功能检测技术、气相色谱，高效液相色谱，放射免疫等技术

临床药理学研究内容药效学（Pharmacodynamics)是研究药物对机体的作用、作用规律、作用原理的一门分支科学。研究药物对人体(包括老、幼、正常人与病人)生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理。简言之，即研究药物对人体的影响。目的①确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用；②观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系。药代动力学（Pharmacokinetics）是一门用时间函数来定量描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的学科。即机体对药物的处理的动力学过程。通常用房室模型进行模拟。指导合理用药、预测最佳给药方法、剂量和给药频度药代动力学研究意义：新药设计、评价改进药物剂型设计合理给药方案估计药物相互作用临床药理学研究内容临床药理学研究内容生物利用度（Bioavailability）

用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度。是指非血管内给药，药物被吸收入血循环的相对量。药物生物利用度常受药物的剂型与患者对药物的吸收和肝脏首过效应的影响。是评价制剂有效性的指标。毒理学（Toxicology)

研究药物发挥疗效时可能产生的毒性反应，为新药临床使用时提供安全用药的参考数据。记录毒性反应症状分析产生毒性原因提出防治措施临床药理学研究内容耐受性试验（Tolerencestudy）在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度，了解药物在人体内安全有效范围。临床药理学研究内容药物相互作用（Druginteraction）指一种药物的作用由于其他药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生药物不良反应。二种或二种以上的药物疗效↑↑↓↓毒性↓↑↓↑临床药理学研究内容临床药理学研究内容临床试验（ClinicalTrials）指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。新药上市后应用研究阶段治疗作用确证阶段治疗作用初步评价阶段IV期临床试验III期临床试验II期临床试验I期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。临床试验分期临床试验（ClinicalTrials）1I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。目的：观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。目的：是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。临床试验（ClinicalTrials）2III期临床试验：治疗作用确证阶段。目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。

临床研究病例数的估计药物临床试验的受试例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并且不得少于本办法所规定的最低临床试验病例数。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，必须经国家食品药品监督管理局审查批准。-----2005年5月1日起施行《药品注册管理办法》规定最小病例数要求：

I期临床试验：20至30例。

II期临床试验：100例。需进行盲法随机对照试验100对（即试验药与对照药各100例）。

III期临床试验：300例。可试验组与对照组各100例（100对），另200例试验药进行开放试验。

IV期临床试验：2000例，开放试验。药物临床试验质量管理规范（Good

ClinicalPractice，GCP

）是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。临床药理学研究内容GCP是新药开发研究中所推行的标准化规范之一。药物生产质量管理规范

GoodManufacturePractice(GMP)药物非临床研究质量管理规范

GoodLaboratoryPractice（GLP）药物临床试验质量管理规范（GCP）药物上市后监督质量管理规范

PostMarketingSurveillancePractice（GPMSP）世界药品临床试验管理发展的历史大致分三个时期：第一个时期(20世纪初到60年代）药品临床试验和管理体系从无到逐步形成的时期第二个时期（70年代）药品临床试验规范化和法制化管理形成时期第三个时期（90年代）：药品临床试验管理规范国际统一标准逐步形成时期第一个时期美国：1937年，磺胺药的二甘醇（diethyleneglycol）溶剂引起肾功能衰竭死亡。FDA没有强制停止生产，又导致107人死亡。1938年6月1日，美国国会通过了《食品、药品和化妆品法》，由FDA强制实施。其中规定药品上市前必须进行安全性临床试验，并通过新药审批程序提交安全性临床试验的结果证明。

该法律成为政府管理的标志性事件；为美国的药品生产和销售奠定了基本框架。

反应停事件--科沃夫－哈里斯修正案赋予药品监督管理部门进行新药审评的权利。药品临床试验中方法的科学性、数据可靠性以及伦理道德等方面存在问题。国际医学科学组织理事会在1964.7.在芬兰赫尔辛基召开的第18届国际医学大会上通过了对医生进行人体医学研究的指导性建议――《赫尔辛基宣言》。详细规定了人体试验必须遵循的原则。构成了药品临床试验管理规范的核心内容的基础。第二个时期1975、1983、1989年多次修订。WHO与各国卫生行政领导部门开始加强了对以人体为对象的生物医学研究，包括药物人体试验的管理与监督。

WHO发表人用药物评价指导原则1981.

美国FDA在食品、药品、化妆品管理法规中明确规定了有关保护受试者权益；研究者与申办者的职责；研究方案需经IRB审批以及IND申请的要求等。1987-1993．法国、日本、欧共体、澳大利亚、新西兰等发布进行生物医学临床研究管理规范指导原则第二个时期第三个时期1993.

WHO药品临床试验管理规范指导原则1990.人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导委员会成立ICH是由欧盟、美国、日本三方成员国于1990年共同发起，对三方成员国家的人用药品注册技术要求的现存差异进行协调的国际组织。1990.人用药物注册技术要求国际协调会议第一次会议(ICH.InternationalConferenceonHarmonization)ICH-人用药物注册技术要求国际协调会议发起者包括三个方面的6个机构。三个方面是指欧盟（EU）、美国和日本。6个机构具体名称是：欧盟（EU）、欧洲联邦制药工业协会（EFPIA）日本厚生省（MHW）、日本制药商联合会（JPMA）美国食品和药品管理局（FDA）、美国药物研究和制药商协会（PhRMA）。1991年在比利时的布鲁塞尔举行了国际协调会议(人用药物注册技术要求国际协调会议)第一次会议，以后每两年召开一次。制定关于人用药物注册技术各个方面的标准和指导原则，其中包括ICH的药品临床试验管理规范、快速报告的定义和标准，临床试验报告的内容和格式等。我国GCP的发展我国GCP开始于1995年，成立了5位临床药理专家组成的GCP起草小组，进行GCP的起草和知识培训。1998年3月2日，卫生部发布《药品临床试验管理规范》（试行）1999年9月1日，国家药品监督管理局发布《药品临床试验管理规范》（第13号局长令）2003年8月6日，国家食品药品监督管理局发布《药物临床试验质量管理规范》（第3号局长令）。于2003年9月1日起施行。GCP第三条凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。第四条所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》（附录1），即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。确保临床试验数据可靠遵循赫尔辛基宣言保护受试者(病人)权益实施GCP的目的GCP第一章总则：简介制定GCP的目的，使用范围等第二章临床试验前的准备与必要条件第三章受试者的权益保障第八章记录与报告第四章试验方案第九章统计分析与数据处理第五章试验研究者的职责第十章试验用药品的管理第六章申办者的职责第十一章临床试验的质量保证第七章监视员第十二章多中心试验

第十三章附则药品审批、管理与评价新药的概念从药学观点出发，新药是指化学结构、药物组成或药理作用不同于现有药物的药品。从药品监督管理的要求出发，规定新药是指未在中国境内上市销售过的药品，已上市的药品改变剂型、改变给药途径的，亦按新药管理。新药批准临床批准生产原料药生产工艺研究理化性质纯度检验方法药品质量研究及质量标准药品稳定性研究药效学试验一般药理研究急性长期毒性研究局部用药毒性与局部、全身给药相关的安全性试验动物药代动力学申请临床利>弊新药临床前研究阶段临床试验阶段上市后临床试验阶段Ⅰ期临床试验Ⅱ期临床试验Ⅲ期临床试验SFDA审评安全性有效性SFDA审评安全性有效性Ⅳ期临床试验

新药（化合物）的开发过程产品监督临床试验（人体）临床前研究（动物）合成检验与筛选研究阶段

产品介绍注册年12-55-1010-20化合物10，000-30，000化合物11211109876543210Source：PMA

Ⅱ期

Ⅲ期

Ⅳ期

Ⅰ期2012年度统计年报二、药品注册情况

2012年全年批准新药临床250件，新药证书13件，批准文号82件，新药证书及批准文号23件。（其中：按照《药品注册管理办法》中规定，中药、天然药物注册分类中的1至5类批准生产7个品种，批准临床2个品种；化学药品注册分类中的1.1至1.5类批准生产9个品种，批准临床48个品种；生物制品注册分类中的1类批准生产0个品种，批准临床8个品种。）

2012年全年批准按新药申请程序申报的临床申请72件，新药证书2件，生产9件，新药证书及生产34件。

2012年全年批准仿制药临床申请85件，生产申请296件。

2012年全年批准进口药品临床申请238件，批准上市申请33件。药品研发费用DrugDiscoveryToday杂志2006年8月登载的国际商业咨询公司BainandCo.的分析：创新药物的平均研发周期长达10－12年，费用已高达17－18亿美元

药物不良反应监察临床药理学教学与培训开展临床药理服务技术与咨询服务6145321新药的临床研究与评价市场药物的再评价临床药理学的主要任务（一）新药研究与评价……首要任务。最终目的：是对新药人用的安全有效性作出评价。①包括新药临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期；②新药的临床研究必须获SFDA批准，由已批准的药物临床研究机构负责及承担。③新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则，④必须符合中国GCP的要求。注意：在临床评价新药的过程中，最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。临床药理学的主要任务（二）市场药物再评价（ReevaluationofMarketingDrug）

根据医学的最新水平，从临床药理、药物流行病、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、