质量控制与质量保证缺陷汇总

表1高频次缺陷项对应的条款和出现的数量

1第一页，共32页。表2缺陷项目对应的环节和数量第二页，共32页。表32016年上半年国家局飞检不符合项大全

资质合规4记录规范5原料来源11库房管理5数据可靠性11工艺符合性9质量管理6其它3合计54第三页，共32页。表4质量控制与质量保证缺陷分类

1记录填写规范性2数据可靠性3产品质量回顾分析方面4检验记录不真实5质量管理6计算机系统的安全性第四页，共32页。一、记录填写规范性

质控实验室检验设备使用记录不规范不完整。

1）菌种灭活记录未记录设备编号；

2）编号为02034的超净工作台使用记录上无设备唯一性标识；

3）使用编号02052的电热恒温干燥箱对培养皿进行灭菌，未记录灭菌时间。

第五页，共32页。部分管理文件未受控。

1）检验记录发放未按照相关规程管理，无领用人签字；记录模版样纸管理无记录，未建立管理台帐;

2）普鲁卡因青霉素红外对照图谱（复印件）未纳入受控文件；

第六页，共32页。1）不具备乳香、太子参、穿心莲全检条件，但企业编造全检合格报告书；

2）化验室主任周某于2015年2月26日入职该企业，但20150210批次乳香的《原药材检验报告书》显示周某在2015年2月13日签发，与入职时间明显不符。

3）对该企业人工牛黄的批生产记录和批检验记录进行抽查，发现个别批次存在总混工序生产时间和成品检验时间相矛盾，如20160314批总混的生产时间为2016年3月15号9:00～9:15，检验时间为2016年3月15号8:27～8:34；20160308批总混的生产时间为2016年3月9号9:00～9:15，检验时间为2016年3月9号8:33。第七页，共32页。二、数据可靠性

修改数据。

ThermoHPLC（型号：ultimate-3000，编号A-04-07-21）数据库显示，150601批次盐酸氟哌噻吨原料药的杂质A进行了多次测定，其中2015年6月27-28日（工作站显示的进样时间）测定的样品检测结果合格，HPLC图谱被该批次检验记录采用，但检验记录中打印的图谱显示，对照品溶液、供试品溶液和溶剂的测定时间均为2015年6月26日13：59。

8第八页，共32页。修改数据。

ThermoHPLC（型号：ultimate-3000，编号A-04-07-21）工作站电脑的存在更改系统时间问题。例如，

（1）系统时间从2015年7月17日更改为2015年7月6日，2015年7月6日对150701批次氟哌噻吨美利曲辛片含量均匀度进行测定；

（2）系统时间从2015年7月13日更改为2015年6月21日，2015年6月21日对氟哌噻吨中间体进行测定；

（3）系统时间从2015年7月12日更改为2015年6月27日。“150601盐酸氟哌噻吨杂质A”序列显示，“氟哌噻吨混合对照”两次进样的时间分别为2015年6月27日的15：31和15：35，与每针30分钟的运行时间相矛盾。9第九页，共32页。选择使用数据150601批次盐酸氟哌噻吨原料药在2015年6月29-30日也进行了检验，但企业未能提供该次检验的实验记录。进样序列中的图谱显示，4针供试品色谱图中氟哌噻吨杂质A的峰面积（2.916，5.153，3.566，3.447）均大于对照溶液中氟哌噻吨杂质A的峰面积（1.191），不符合质量标准要求。150601批次盐酸氟哌噻吨用于150702、150703、150704、150705、150706批次氟哌噻吨美利曲辛片的生产。10第十页，共32页。

在数据管理方面存在缺陷。

1）SPX-250B-2型生化培养箱性能再确认中的温度检测电子数据未进行备份；

2）高效液相色谱仪、原子吸收仪工作站虽设定密码，但密码在仪器操作人员中共同使用，无法防止电子数据被修改或删除；3）SZA620型热风循环干燥机再验证报告[PQP-0712(002-003)]所附原始记录中，悬浮粒子测定数据非原始打印数据（为手工抄写），细菌内毒素原始测定数据未归入报告中。

11第十一页，共32页。修改电子记录等。

1）该企业用于检验的高效液相色谱仪和紫外可见分光光度计未设置使用权限，2）计算机系统和仪器工作站同时均反映计算机系统时间日期有改动现象；3）电子实验数据也未进行备份。12第十二页，共32页。编造促肝细胞生长素提取物溶液的批生产记录、检验记录和相关物料记录

1）现场检查期间，给检查组提供编造的数据和材料。现场提供的促肝细胞生长素提取物溶液批生产记录（批号：140701、140901、141201、141202、150201）、仓库相关物料的分类进出账、实验室检测记录等均为编造，实际并未生产以上五个批次的提取物溶液。

2）经检查组对企业电脑进行数据恢复，进一步检查发现该企业分别于2014年和2015年生产促肝细胞生长素溶液7批和16批，但企业无法提供相应的批生产、批检验等原始记录，生产过程无法追溯。

3）两台高效液相色谱仪（HPLC）未安装审计追踪功能，未设置登录用户及权限，计算机操作系统时间有修改痕迹。（1）编造HPLC的电子数据。检查发现实验室的两台HPLC中存有批号为140701、140901、141201、141202、150201等5批促肝细胞生长素提取物溶液图谱。（2）篡改紫外分光光度计（UV）的电子数据。将140701批促肝细胞生长素提取物溶液的UV数据修改后，用于141202批。13第十三页，共32页。三、产品质量回顾分析方面：

《2014年年度产品质量审核报告》中普鲁卡因青霉素（批号1408153)溶剂残留乙酸乙酯数据44ppm，与该批次偏差调查处理记录中数值90ppm(内控标准为≤50ppm）不一致；

普鲁卡因青霉素（批号1401126)溶剂残留正丁醇数据248ppm，与该批次偏差调查处理记录中数值395ppm(内控标准为≤300ppm）不一致；

另外，报告中显示"普鲁卡因青霉素溶剂残留正丁醇1、2月份数据偏高、波动明显，可能与提高投料量或工艺控制有关，应查找原因并采取措施"，但企业未在报告中阐述调查分析情况及纠正预防措施。

14第十四页，共32页。批号为20130922的血栓通注射液稳定性考察试验中第3月数据出现偏差，但企业未给予关注和调查。质量控制方面存在问题。该企业高效液相色谱、气相色谱未设置分级操作权限账户，检验数据的安全性难以保证；批号为150314的甘露醇未按质量标准对有关物质项进行检测。

对生产投料所用的部分中药材不能进行全检。

在中药材检验记录中发现，未购入乳香鉴别所需的对照品，也不具备含量测定所需的气相色谱仪；

现场未见太子参检验用对照品，也无对照品的购入、使用记录，其含量测定图谱存在一图多用的现象；

现场未见穿心莲检验用对照品，也无对照品的发放记录，其含量测定图谱同样存在一图多用的现象。15第十五页，共32页。四、检验记录不真实：（1）涉嫌套用图谱和检验数据，如不同批次蔗糖（批号分别为：130709、150301、150801）红外光谱图谱一致；不同批次地巴唑原料（批号分别为131201、150401）检验数据完全一致；

（2）涉嫌编造检验数据，如批号为130308的地巴唑样品检验报告书有3个电子版，如130308.doc、130308甲1.doc、130308甲.doc），报告内容除成品数量不同外，其它数据完全一致；

（3）涉嫌编造记录，如《原、辅、包材货位卡》显示2013年-2016年该公司购进地巴唑原料6批，2000kg，《取样记录》显示共购进7批，2500kg，批次、数量不一致；《取样记录》显示2014年1月27日从浙江新赛科药业有限公司购进的100kg地巴唑原料进行了取样，《原、辅、包材货位卡》、《原辅材料检验记录》中无相应购进、检验记录。

16第十六页，共32页。原药材检验记录不真实。该企业2013年至2015年共购进黄芩原药材7批，调取该7批检验原始记录，发现其中两批黄芩原药材（Y-011-141201、Y-011-151101）的图谱与另外两批黄芩药材（20130413、Y-011-140401）图谱高度一致，涉嫌修改时间和套用图谱。17第十七页，共32页。实验室数据可靠性存在问题

1、在岛津LC-10AT的实验日志中发现修改检验日期的痕迹：

①2015年10月11日后，出现2015年9月29日的地巴唑（批号：1309-3、1109-1、1209-8、1209-9、1209-10）稳定性考察有关物质项的检测记录；②2015年12月17日后，出现2015年4月16日的食母生片精密度、耐用性等项的检测记录。

2、岛津LC-20AT存在图谱删除现象，且未说明原因，包括：①地巴唑（批号：1406-1）有关物质检查项目下编号为15、16图谱被删除；②以盐酸普罗帕酮为标记物的固体制剂生产设备清洁验证中，2015年6月16日的系统适用性试验有四张图谱被删除。

3、人工牛黄成品及原辅料检验所用的紫外-可见分光光度计工作站进行核查，发现其工作站的系统时间有反复修改的痕迹。18第十八页，共32页。五、质量管理

质量管理不到位，缺少关键控制项目等。

1、胸腺肽溶液内控质量标准中没有细菌内毒素或热原等必要的安全性控制项目；

2、未对胸腺肽产品活性组分的含量、活性、收率等进行方法学验证

3、偏差管理未得到有效落实，偏差台账无内容。

19第十九页，共32页。

质量保证体系不能有效运行，存在较大缺陷：（1）质量管理部门组织架构不合理，质量负责人下设QA主管和QC主管，无化验室负责人；（2）职责不清晰，验证工作未明确相关责任人；（3）QA和QC人员职责交叉或缺失，检查期间部分QC人员不在岗；（4）文件的批准、复制、分发、销毁未按规程进行管理，无复制、分发、替换或销毁记录，《原辅料供货商代号表》无文件编号、未经质量部门批准，生产部门提供了两个版本的《地巴唑片工艺规程》，其中旧版（STP-GY-016-R00）已失效，现行版（STP-GY-016-R01）未受控；（5）2013年、2014年、2015年未按规定开展地巴唑片的质量回顾分析。20第二十页，共32页。检查组在仓库原料库对在库原料（盐酸氟哌噻吨、盐酸美利曲辛）进行抽样（大包装），样品传至固体制剂车间进行分装。分装时发现，所分装的盐酸氟哌噻吨样品的包装标签（150701、150702）与检查组在原料库所抽取样品不一致，盐酸氟哌噻吨150801批次样品消失。

初步调查，原料库所放盐酸氟哌噻吨原料药有两个包装内的产品存在质量问题，当企业得知检查组抽样后，另取合格的样品，将检查组从原料库抽取的样品替换。

调换抽样样品（性质恶劣）21第二十一页，共32页。六、计算机系统安全性问题（执行的晚，缺陷少，不代表不重要）该企业高效液相色谱、气相色谱未设置分级操作权限账户，检验数据的安全性难以保证；两台高效液相色谱仪（HPLC）未安装审计追踪功能，未设置登录用户及权限，计算机操作系统时间有修改痕迹。检验用高效液相色谱仪、气相色谱仪，多人共用登录密码，无权限受控，缺审计追踪等功能，不能确保图谱、数据的完整性。编造HPLC的电子数据。检查发现实验室的两台HPLC中存有批号为140701、140901、141201、141202、150201等5批促肝细胞生长素提取物溶液图谱。22第二十二页，共32页。1.色谱工作站及电脑无管理员权限设置。部分批次含量测定液相图谱相似度较高。2.实验室未制定有关实验数据可靠性相关的管理规定；未根据职责对权限进行分级管理。3.高效液相色谱仪、气相色谱仪等未开启审计追踪功能。4.高效液相色谱仪使用密码未按照文件进行设置。第二十三页，共32页。5.SSI型高效液相色谱仪转移至太和县美欣饮片厂，安徽美欣制药有限公司对该仪器中的检验数据未备份。6.HPLC及原子吸收分光光度计等设备连接的计算机设置有用户名和密码，工作站软件未设置用户名和密码。7.高效液相色谱仪、气相色谱仪设有三级密码管理，但无相关权限的授权文件。8.未设置高效液相、气相色谱议等检验设备分级操作权限帐户，未配置数据审计追踪软件，未对高效液相、气相色谱议的计算机系统进行验证，以确保检验数据的安全性、准确性、可靠性和可追溯性。第二十四页，共32页。表4质量控制与质量保证缺陷分类

1记录填写规范性2数据可靠性3产品质量回顾分析方面4检验记录不真实5质量管理6计算机系统的安全性第二十五页，共32页。主要缺陷质量控制与质量保证（1）溶液车间空调和洁净室系统再验证报告中显示一名无检验资质人员从事沉降菌检测。（2）企业未建立工作对照品管理相关文件，也未进行标化。（3）质量控制实验室人员仅2人偏少，与生产规模不相适应。原始检验记录显示时间早于取样时间。中间产品合格证签发日期早于检验记录中含量测定实验结束时间，但企业SOP及中间产品质量标准均规定含量测定检验合格后才能放行。25第二十六页，共32页。主要缺陷质量控制与质量保证（4）产品放行销售前均未按质量标准完成微生物限度检查。原药材含量测定方法未按药典标准进行检验，也未对实际使用的检验方法进行方法验证。部分品种未进行微生物方法学确认。（5）检验数据完整性欠缺。验证批成品检验鉴别项实验不完整，薄层色谱鉴别仅取盐酸麻黄碱样品实验而未取盐酸伪麻黄碱对照品进行实验，含量测定未记录具体的检验操作且未附高效液相色谱图；原料麻黄未进行含量测定检验；无法追溯原材料的检验情况；验证批检验原始记录中含量测定未附高效液相色谱图，所记录峰面积在电子记录中也不能追溯到相应图谱，且未记录对照品名称、批号、来源等关键信息。

（6）原料药企业对主要物料供应商（原料药粗品）的现场质量审计报告未包含粗品的工艺描述及杂质控制情况。

25第二十七页，共32页。

质量管理（1）质量保证系统不能有效防止物料在贮存、生产、转运过程中的差错和混淆：生产车间干燥岗位正在生产的玄参无物料状态标识，不能有效区分未干燥产品和已干燥产品，易造成混淆；物料货位卡未体现取样量；一个货位卡上记录两个批号物料；物料有两个规格，货位卡只记录了一个规格；同一批产品同时储存在成品常温库和成品阴凉库；货位卡上的数量与成品出入库分类台帐上的数量不符；部分中药材有留样观察记录，但现场无实物。（2）甘草饮片未检验农药残留、重金属，砂仁未检验乙酸龙脑酯含量检测项目，空心胶囊检验报告中无铬检查项的检测原始记录，人工