神经系统遗传性疾病

神经病学第十五章神经系统遗传性疾病主要内容第一节概述第二节遗传性共济失调第三节遗传性痉挛性截瘫第四节腓骨肌萎缩症第五节神经皮肤综合征第六节线粒体肌病与脑肌病第一节概述定义神经系统遗传性疾病是指由遗传物质地结构与功能改变所致地,主要累及神经系统地遗传病神经系统单基因遗传病特点Ø突变来自生殖细胞或受精卵Ø上下代之间呈垂直传递Ø累及神经系统Ø遵循孟德尔遗传规律发病概况Ø任何年龄均可发病Ø病种多Ø具家族性与终身性特点Ø致残,致畸及致愚率高Ø多数病因与发病机制尚未阐明Ø治疗困难发病概况各年龄段代表疾病出生后即发病:先天愚型与半乳糖血症等婴儿期发病:婴儿型脊肌萎缩症与婴儿型黑矇性痴呆等儿童期发病:假肥大型肌营养不良症与结节性硬化症等少年期发病:肝豆状核变性,少年型脊肌萎缩症等青年期发病:腓骨肌萎缩症等中年期发病:强直性肌营养不良症等老年期发病:橄榄桥脑小脑萎缩症等神经遗传病分类及遗传方式常染色体遗传:显性与隐性遗传单基因遗传病伴性遗传:显性与隐性遗传动态突变遗传:遗传早现现象（发病逐代提前,症状逐代加重）遗传病多基因遗传病有家族聚集倾向,不符合孟德尔遗传规律,病种少,患病率高,如高血压病等（遗传方式）线粒体遗传病母系遗传,以Leber视神经萎缩与线粒体肌病常见染色体病各种先天发育异常,如先天愚型体细胞遗传病一般不传递给后代,如肿瘤其它分类Ø按受累地解剖部位分类ü遗传性周围神经病ü遗传性脊髓-脑干-小脑系统疾病ü遗传性锥体外系疾病ü遗传性运动神经元病ü遗传性肌肉疾病ü遗传性神经皮肤综合征……Ø按基因型分类:脊髓小脑性共济失调I型,II型,III型;腓骨肌萎缩症1A,1B,1C……症状与体征Ø多样性,有共性,也有差异性Ø共性:如智能发育不全,痴呆,行为异常,语言障碍,抽搐,眼球震颤,不自主运动,共济失调,瘫痪,感觉异常,肌张力改变与肌肉萎缩等症状与体征Ø特征性:具诊断价值,如肝豆核变性地K-F环,强直性肌营养不良症地肌强直,黑矇性痴呆地眼底樱桃红斑,神经纤维瘤病皮肤地牛奶咖啡斑,学龄前男孩地小腿腓肠肌假性肥大等Ø非特异性:如肌无力,头痛,头晕等症状与体征ABCDEFGHA:翼状肩;B:小腿假性肥大;C:上肢近端萎缩伴肘关节挛缩;D:舌肌萎缩;E:面部皮脂腺瘤;F:皮肤牛奶咖啡斑;G:男性乳房发育;H:双肩胛带肌萎缩症状与体征Ø临床资料ü病史ü常规辅助检查Ø遗传学诊断ü系谱分析ü染色体检查üDNA与基因产物分析临床诊断步骤预防适龄结婚与生育避免近亲结婚携带者检测遗传咨询产前诊断对确定为遗传病地胎儿进行人工流产治疗•恢复或维持肢体功能•补其所缺•去其所余•对症处理手术药物•早期诊断•及时治疗•提前预防治疗饮食治疗基因治疗治疗•研究热点•禁其所忌尚无根治性地治疗方法可治性遗传病越来越多第四节腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-ToothDiseases,T)概述ØCharcot,Marie与Tooth(1886)首先报道Ø又称遗传性运动感觉性周围神经病Ø发病率为1/2500Ø多为常染色体显性遗传Ø以足内侧肌与腓骨肌进行性无力与萎缩,轻中度感觉减退,腱反射减弱与弓形足为临床特征概述据神经传导速度不同将T分为1型（脱髓鞘型）与2型（轴索型）:正中神经运动传导速度（MCV）＜38/s为1型,正常或接近正常为2型。按基因定位可将T1型分为不同亚型,以T1A型最常见病因病因目前已经克隆个基因各亚型基因位点地突变发病机制l雪旺细胞增殖失调l髓鞘形成障碍l髓鞘生长障碍l轴突结构与功能障碍节段性脱髓鞘与髓鞘再生"洋葱头"结构传导速度减慢T有关地突变蛋白概述图图中标识正常蛋白在雪旺细胞与神经元上地位置发病机制雪旺细胞髓鞘形成有关地蛋白示意图-NiemannA,etal.NeuromolecularMed.2006.发病机制a:主要影响神经元（轴索缺失）b:主要影响雪旺细胞（脱髓鞘）c:主要影响神经元与/或雪旺细胞d:结合配体abcdT有关地蛋白（合成,加工与降解）示意图发病机制A:胞体B:轴突a:主要影响神经元（轴索缺失）b:主要影响雪旺细胞（脱髓鞘）c:主要影响神经元与/或雪旺细胞d:结合配体abcdT有关地蛋白（细胞骨架构成,转运与线粒体动态变化）示意图病理Ø周围神经轴突与髓鞘均受累,远端重于近端ØT1型:"洋葱头"结构,由神经纤维对称性节段性脱髓鞘与部分髓鞘再生形成ØTX型:与T1型类似ØT2型:轴突变性与有髓纤维慢性进行性减少病理A:局部浸润麻醉B:分离腓肠神经C:切断腓肠神经D:固定神经组织E×400F×5000G×1000腓肠神经活检:E与G:Toluidineblue-Safraninstain甲苯胺蓝-藏红染色:大量"洋葱头"结构（E）与轴索变性（G）;F:透射电镜微结构分析示"洋葱头"结构临床分型按正中神经传导速度按基因定位•T1型分1A,1B,1C与1D等•T1型（脱髓鞘型）亚型•MCV＜38/s•T2型分2A,2B,2C与2D等•T2型（轴索型）亚型•MCV正常或接近正常•临床上以T1A型最常见临床表现T1型Ø儿童晚期或青春期发病Ø小腿肌肉无力与萎缩明显,足背屈力弱;手肌及前臂肌肉萎缩;萎缩很少波及肘以上或大腿中上1/3部分Ø深浅感觉减退呈手套,袜套样分布;伴植物神经功能障碍与营养代谢障碍Ø部分患者伴视神经萎缩,眼肌麻痹与共济失调等临床表现CMT2型:成T疾病特点:症状对称,病程缓慢,进行性加重,颅神经通常不受累临床表现特征性体征•马蹄内翻足•锤状趾畸形•跨阈步态•"鹤腿"•爪形手ABCA:"鹤腿"（"倒立地香槟酒瓶"状）B:马蹄内翻足C:弓形足D:肘关节以下肌萎缩E:爪形手DE辅助检查肌电图:神经源性损害,运动神经与感觉神经均受累A:拇短展肌肌电图;B:趾短伸肌肌电图;C:正中神经感觉神经传导速度SCV;D:腓肠神经SCV;E:正中神经MCV;F:腓总神经MCV辅助检查基因检测:有助于协助诊断,可以确定各亚型GJB1基因测序图:c.851G>C辅助检查其它Ø脑脊液:通常正常,少数病例蛋白含量增高Ø血清肌酶:正常或轻度升高诊断临床诊断依据（1）对称性双下肢无力,病程缓慢,进行性加重（2）"鹤腿",垂足,弓形足,可有脊柱侧弯（3）腱反射减弱或消失,常伴有感觉障碍（4）常有家族史（5）周围神经运动传导速度减慢,神经活检显示"洋葱头"结构（1型）或轴索变性（2型）及神经源性肌萎缩（6）基因检测发现基因位点突变诊断T1型与T2型地鉴别（1）发病年龄:1型12岁左右,2型25岁左右（2）神经传导速度:1型明显减慢,2型正常或接近正常（3）基因诊断有助于分型鉴别诊断Ø远端型肌营Ø家族性淀粉样多神经病:通常20-45岁起病,以下肢感觉障碍与自主神经功能障碍为早期特征,多需借助神经活检或基因分析加以区别Ø慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病:进展相对较快,脑脊液蛋白含量增多,强地松治疗效果好鉴别诊断Ø慢性进行性远端型脊肌萎缩症:为前角损害,无感觉传导障碍Ø遗传性共济失调伴肌萎缩:有站立不稳与步态蹒跚等共济失调表现Ø遗传性压迫易感性神经病:在轻微牵拉,压