DX-PTP-B19 V1.1 Oseq-Drug 靶向药物全景基因监测报告模板-206

DX-PTP-B19V1.1BGIDX-PTP-B19V1.1BGI编号：标题变更为：实体性肿瘤精准用药基因检测报告-监测版年-月-标题变更为：实体性肿瘤精准用药基因检测报告-监测版年-月-日年-月-日姓名华大样本编号20172017-04-052017-04-05送样信息姓名性别BGI编号出生年月联系电话临床诊断临床分期放化疗史靶向药物史家族肿瘤史送检医院送检科室送检医生医生联系电话取样部位样本类型样本采集日期样本接收日期报告日期关于检测内容：对委托人□新鲜组织□组织石蜡切片血浆□特殊类型样本____及血细胞DNA样本中与实体性肿瘤用药密切相关的206个基因编码区及部分内含子区进行高通量测序：1.分析多次送检样本之间的基因变异变化情况，给予肿瘤治疗过程中基因水平的动态监测。2.分析与靶向药物相关的基因变异，给予用药提示。本检测只针对DNA水平（包括点突变，小片段缺失和插入，拷贝数变化及已知类型的融合基因），不涉及蛋白、RNA水平。2.检测结果2.1病人结果总结1.送样信息姓名无性别无出生年月/年龄无BGI编号16X1183348-1身份证号无联系电话无临床诊断及分期无药物史无个人病史无家族肿瘤史无送检医院及科室无送检医生无联系电话无取样部位无样本类型无样本采集日期无样本接收日期2017-04-05报告日期2017-04-05检测内容对委托人□新鲜组织□组织石蜡切片血浆□特殊类型样本____及血细胞DNA样本中与实体性肿瘤用药密切相关的206个基因编码区及部分内含子区进行高通量测序，分析与靶向药物相关的基因变异，给予用药提示。本检测只针对DNA水平（包括点突变，小片段缺失和插入，拷贝数变化及已知类型的融合基因），不涉及蛋白、RNA水平。检测结果3.1结果汇总靶向药物：潜在临床获益靶向药物：瑞戈非尼（Regorafenib）、索拉菲尼（Sorafenib）联合mTOR抑制剂、司美替尼（Selumetinib）联合BEZ-235可能耐药靶向药物：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）存在争议靶向药物：无

3.2靶向药物用药提示*变异FDA推荐用于结直肠癌FDA推荐用于其他癌症临床II/III期药物其他相关药物可能敏感可能耐药可能敏感可能敏感研究结果存在争议KRASp.G12D瑞戈非尼（Regorafenib）西妥昔单抗（Cetuximab）帕尼单抗（Panitumumab）索拉菲尼（Sorafenib）联合mTOR抑制剂司美替尼（Selumetinib）联合BEZ-235无PIK3CAp.E545K无无*用药详情请参阅附录1．靶向药物用药指导解析3.3检出变异基因解析 基因[1]碱基变异[2]氨基酸变异[2]基因亚区突变频率[3]KRASc.35G>Ap.G12D51.61%PIK3CAc.1234C>Tp.E545K35.25%TP53c.p.R273C60.78%SMAD4c.p.R361C0.64%SMAD4c.p.W524R48.47%DDR2c.p.R458C5.23%KITc.p.N495I19.72%ATMc.p.2068F63.17%NOTCH3c.p.R635H35.41%注释：[1].基因名称：均采用NCBI-Gene里的官方命名（OfficialSymbol）。[2].基因变异：常见突变类型展示及说明如下（A）错义突变：如G12A，表示第12号密码子由G突变为A（其中G为野生型氨基酸，12是氨基酸突变位置，A为突变型氨基酸）；（B）无义突变：如G12*，表示第12号密码子由G突变为终止密码子，*代表编码终止；（C）移码突变：如p.D1866Rfs*17，表示第1866位氨基酸由D突变为R，并继续编码16个氨基酸后终止；（D）剪切突变：如BRCA1c.5152+1G>T，表示BRCA1基因第5152核苷酸交界内含子区域第1位核苷酸发生突变，碱基由G突变为T；（E）融合突变：如EML4-ALK融合，表示基因EML4与ALK发生融合变异；（F）拷贝数变异：如拷贝数扩增/缺失，表示基因发生了拷贝数扩增/缺失变异；[3].突变频率：该位点检测的所有等位基因中，变异的等位基因所占比例。可考虑参与的临床试验入组临床试验可能帮你获得参与正在研究中的靶向药物的机会，但因每个临床试验的设计、适应症、入组条件和排除标准各有不同，为了获得特定临床试验信息，请查看具体网站信息：国外FDA登记的正在招募阶段的临床试验，网址；国内临床试验，请登录/。查询方法：输入合适的关键词，如癌症名称、药物名称，突变基因位点等。检测结果说明：（1）本报告结果只对送检样品负责，所得结论来自于目前世界上最前沿的科学研究进展。（2）本检测报告仅为受检者相关疾病的临床诊断、治疗、监测提供参考。具体医学问题，请咨询相关执业医师。（3）血浆中循环DNA来源于病发部位细胞释放入血液，并非所有病变细胞的突变都能释放入血液中，因此血浆中可检测到的变异无法完全反映病灶部位全部细胞变异情况。（4）本中心对以上检测结果保留最终解释权，如有疑义，请在收到结果后的7个工作日内与我们联系。检测者：吴仁花审核者：姜丹检测者：吴仁花审核者：姜丹报告日期：2017-12-12报告日期：年月日附录1．靶向药物用药指导解析1.1FDA批准结直肠癌药物解析药物疗效药物受检者药物疗效临床解析可能敏感瑞戈非尼(Regorafenib)瑞戈非尼（Regorafenib）是FDA批准的用于治疗转移性结直肠癌的靶向药物。研究结果显示，KRAS状态对于使用瑞戈非尼（Regorafenib）的疗效无明显影响，本次检出KRASG12D突变，预测瑞戈非尼用药疗效可能呈正相关。指南认证：无临床试验、回顾性分析：一项对于常规方法治疗结直肠癌失败的患者进行的瑞戈非尼治疗的临床III期研究显示，无论是KRAS野生型（HR=0.65）还是突变型（HR=0.87），瑞戈非尼（Regorafenib）对于患者生存获益的调控作用均强于对照组（安慰剂）。OS和PFS的获益与患者的治疗历史和KRAS状态均不相关（24623990[4]）。一项临床I期研究显示，瑞戈非尼（Regorafenib）用于治疗转移性结直肠癌患者表现出了很好耐受性和抗肿瘤活性，并且针对具有KRAS突变的情况进行了具体分析，19/37患者均具有KRAS突变，与其余KRAS野生型患者相比，治疗PFS并没有明显区别，说明在此项研究中KRAS是否突变并未对瑞戈非尼（Regorafenib）的活性产生影响（22568966）。细胞系试验：无可能耐药西妥昔单抗（Cetuximab）帕尼单抗(Panitumumab）FDA批准西妥昔单抗、帕尼单抗用于转移性结直肠癌，NCCN临床指南中明确指出在使用西妥昔单抗前，必须检测KRAS基因的状态，仅野生型患者能从上述药物中获益。同时BRAF、PIK3CA、PTEN等EGFR下游基因的突变可能引起西妥昔单抗，帕尼单抗的耐药（19001320，20100961，19223544，19884556）。该患者同时检出PIK3CA基因p.E545K激活突变和KRAS重要突变p.G12D，预测西妥昔单抗和帕尼单抗用药负相关。指南认证：《NCCN临床指南-结直肠癌2016版》中明确指出在使用帕尼单抗（Panitumumab）前，必须检测KRAS基因的状态，仅野生型患者能从上述药物中获益。本次检测到KRAS重要突变p.G12D，可能会对西妥昔单抗用药疗效呈负相关性。FDA相关指南显示携有KRAS密码子突变的患者不可使用帕尼单抗（Panitumumab）治疗（20100961,17470858,18316791）。临床试验、回顾性分析：KRAS突变如12号、13号、61号、146号密码子上的突变可降低肿瘤细胞对西妥昔单抗的敏感性（24170544，24136682，23152013，23997940，20619739）。11份前期报道的864例携带PIK3CA基因9和20号外显子突变，且KRAS野生型的结直肠癌患者接受Cetuximab或Panitumumab药物的多中心数据研究显示，PIK3CA基因突变型患者整体降低了药物反应并且较差的PFS,OS（客观反应率:OR=0.42并且95%CI0.23–0.75;PFS:HR=1.54并且95%CI1.13–2.09;OS:HR=1.4并且95%CI1.02–1.91）（24701207）。研究表明，在mTOR激活的结直肠癌患者中使用西妥昔单抗没有取得好的疗效，产生耐药(18669866，19884556)。细胞系试验：无1.2FDA批准其他癌症药物解析药物疗效药物受检者药物疗效临床解析可能敏感索拉菲尼（Sorafenib）联合mTOR抑制剂指南认证：无临床试验、回顾性分析：无细胞系试验：无1.3临床期药物解析药物疗效药物受检者药物疗效临床解析可能敏感司美替尼(Selumetinib)联合BEZ-235指南认证：无临床试验、回顾性分析：无细胞系试验：无1.4其他相关药物药物疗效药物受检者药物疗效临床解析存在争议无无

3.3.重要基因变异解析基因突变基因变异解析基因功能描述（供参考）KRASc.35G>Ap.G12D51.61%该样本检出c.35G>A；p.G12D的错义突变，此突变可能与疾病的发生发展相关。该患者检测到KRAS基因第12位氨基酸错义突变，该位点在COSMIC数据库中记载13438次，在肠癌，胰腺癌，肺癌，胆管癌和卵巢癌中检测发现，其中在肠癌中记载8076次。KRAS第12号密码子位于GTP结构域上，是KRAS最常见突变。在结直肠癌患者中，KRAS突变的频率为36-40%（18316791，19679400)，在KRAS突变的结直肠癌中，该突变的比例为33.5-34.4%(COSMIC，2010MolecularMarkers，Abstract96)。KRAS基因突变能自发促进细胞增殖，这主要是因为突变后的P21蛋白不经生长因子刺激即可结合GTP，并且不能将其迅速的水解，因而始终保持在活化的状态，持续地激活靶分子，使细胞持续增殖，同时第12号密码子突变可以减弱P21内在的GTP酶活性，并使细胞凋亡减少，细胞间接触抑制减弱，促进肿瘤的发生发展。因此，该突变可能与疾病的发生发展相关。KRAS属于Ras基因家族成员，编码P21蛋白，在MAPK信号通路中起作用，是致癌基因，能够与GDP/GTP结合并促进GTP酶活性。当KRAS发生突变时不能被水解酶水解失活，处于持续激活状态，引起RAF/MAPK的上调，传递多种生存通路信号，从而使细胞过度生长、增殖，抵抗EGFR-TKIs的作用。其突变可以导致多种恶性肿瘤，包括肺癌，黏蛋白腺瘤，胰腺导管癌和结肠癌等。KRAS基因被激活最常见的方式是点突变，多发生在N端的第12、13和61、146密码子，其中以第12密码子突变最常见。不同突变位点对P21蛋白的活化机制不同，第12密码子突变可以减弱P21内在的GTP酶活性，并使细胞凋亡减少，细胞间接触抑制减弱。Ras家族基因在癌症中没有可用的药物直接拮抗此靶点，主要影响信号通路上下游靶点药物的使用效果，突变主要导致EGFR靶药，BRAF靶药的耐药性。APCc.1234C>Tp.Q412*34.35%该样本检出c.1234C>T;p.Q412*的无义突变，此突变可能与疾病的发生发展相关。该患者检测到APC基因第412位氨基酸的无义突变，该变异在COSMIC数据库中暂无记载。APC基因编码蛋白全长2843个氨基酸，第412号密码子无义突变导致蛋白编码的提前终止，产生截短蛋白。据报道，APC基因编码一个多区域蛋白，通过拮抗Wnt信号通路而在肿瘤抑制中起重要作用。由于缺失APC功能而导致的信号通路异常激活会导致肿瘤发生发展（11900252）。COSMIC数据库记载APC在肠癌中的突变频率为45%，是其疾病发生发展的高频突变基因。因此，该突变可能与疾病的发生发展相关。APC基因能够编码肿瘤抑制蛋白，并在经典WNT信号通路中起拮抗作用，它与β连环蛋白（β-catenin）的稳定性密切相关。研究发现大约85%的结直肠癌中APC基因均发生了突变，其缺失突变会导致结直肠癌中的腺瘤性息肉。APC基因突变导致其不能与β连环蛋白相互作用，失去了调节表达水平的能力，信号通路下游相关基因转录激活，从而导致细胞增殖异常和肿瘤的发生。APC基因突变可发生于任何外显子区，其中以第15号外显子（654-2843密码子）最为常见，1020-1169密码子和1323-2075密码子编码区域被认为是β连环蛋白与APC的结合位点，该区域突变即可导致β连环蛋白不能与APC结合。目前还没有直接靶向APC基因产物的适合治疗方式。APCc.1495C>Tp.R499*25.05%该样本检出c.1495C>T;p.R499*的无义突变，此突变可能与疾病的发生发展相关。该患者检测到APC基因第499位氨基酸的无义突变，该变异在COSMIC数据库中暂无记载。APC基因编码蛋白全长2843个氨基酸，第499号密码子无义突变导致蛋白编码的提前终止，产生截短蛋白。据报道，APC基因编码一个多区域蛋白，通过拮抗Wnt信号通路而在肿瘤抑制中起重要作用。由于缺失APC功能而导致的信号通路异常激活会导致肿瘤发生发展（11900252）。COSMIC数据库记载APC在肠癌中的突变频率为45%，是其疾病发生发展的高频突变基因。因此，该突变可能与疾病的发生发展相关。ARID2c.4726C>Tp.Q1576*32.23%该样本检出c.4726C>T;p.Q1576*的无义突变，此突变可能与疾病的发生发展相关。该患者检测到ARID2基因第1576位氨基酸的无义突变，该位点在COSMIC数据库中暂无记载。ARID2基因1576号密码子所在区域功能研究不详，但无义突变导致编码蛋白提前终止，产生截短蛋白，影响蛋白正常功能，可能导致蛋白缺失或失活。ARID2是肝癌中重要的抑癌基因。研究发现，在美国和欧洲的丙肝病毒相关的肝癌患者中有18.2%携带有ARID2的失活突变(21822264)。有文献报道，ARID2和ARID1B的缺失与肿瘤进展有关，但是它们缺失的关联性比ARID1A小（26637902）。因此，该突变可能与疾病的发生发展相关。ARID2是PBAF染色体重塑复合物的亚基，参与转录激活并且通过染色体重塑抑制特定基因。可能参与将SWI/SNF复合物靶向不同的基因过程。对肝癌的研究显示，约18%的肝癌肿瘤中包含有ARID2基因关闭的突变。染色体重塑的变化有可能导致某些基因激活或关闭，因此ARID2在肝癌细胞中的突变可能导致了肝癌生长基因的不适当表达（或表达的丧失）。

3．常见癌种NCCN指南推荐靶向药物及相关基因突变类型3.1非小细胞肺癌NCCN指南（V3.2017）推荐靶向药物及突变类型检测基因基因突变NCCN指南推荐靶向药物相关性EGFRG719X吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）、*埃克替尼（Icotinib）可能敏感L858RL861Q19号外显子缺失20号外显子插入吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）、*埃克替尼（Icotinib）可能耐药T790M吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）可能耐药奥希替尼（Osimertinib）可能敏感ALK基因重排克唑替尼（Crizotinib）、色瑞替尼（Ceritinib）、艾乐替尼（Alectinib）可能敏感吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）可能耐药ROS1基因重排克唑替尼（Crizotinib）可能敏感吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）可能耐药BRAFV600E威罗菲尼（Vemurafenib）、达拉菲尼（Dabrafenib）、达拉菲尼+曲美替尼（Dabrafenib+Trametinib）可能敏感HER2*突变阿法替尼（Afatinib）、曲妥珠单抗（Trastuzumab）可能敏感MET扩增吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）可能耐药扩增克唑替尼（Crizotinib）可能敏感14号外显子跳跃可能敏感RET基因重排卡博替尼（Cabozantinib）、凡德他尼（Vandetanib）可能敏感KRAS突变型吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）可能耐药注释：*埃克替尼（Icotinib）：CFDA批准药物，非NCCN推荐药物。*突变：NCCN指南引用文献中患者携带突变为HER2exon20插入突变。3.2结直肠癌NCCN指南（V1.2017）推荐靶向药物及突变类型检测基因基因突变NCCN指南推荐靶向药物相关性KRAS突变型帕尼单抗（Panitumumab）、西妥昔单抗（Cetuximab）可能耐药NRASKRAS野生型帕尼单抗（Panitumumab）、西妥昔单抗（Cetuximab）可能敏感NRASBRAFV600E帕尼单抗（Panitumumab）、西妥昔单抗（Cetuximab）可能耐药3.3乳腺癌NCCN指南（V2.2016）推荐靶向药物及突变类型检测基因基因突变NCCN指南推荐靶向药物相关性HER2扩增曲妥珠单抗（Trastuzumab）、帕妥珠单抗（Pertuzumab）、拉帕替尼（Lapatinib）、Ado-Trastuzumabemtansine（T-DM1)可能敏感3.4胃癌NCCN指南（V3.2016），食管癌和食管胃交界部癌（V2.2016）推荐靶向药物及突变类型检测基因基因突变NCCN指南推荐靶向药物相关性HER2扩增曲妥珠单抗（Trastuzumab）可能敏感3.5卵巢癌NCCN（V1.2016）指南推荐靶向药物及突变类型检测基因基因突变NCCN指南推荐靶向药物相关性BRCA1germline突变奥拉帕尼（Olaparib）可能敏感BRCA23.6黑色素瘤NCCN指南（V1.2017）推荐靶向药物及突变类型检测基因基因突变NCCN指南推荐靶向药物相关性BRAFV600突变达拉菲尼（Dabrafenib）+曲美替尼(Trametinib)、威罗菲尼(Vemurafenib)+卡比替尼（Cobimetinib）、威罗菲尼(Vemurafenib)、达拉菲尼（Dabrafenib）可能敏感KIT激活突变伊马替尼（Imatinib）可能敏感3.7胃肠道间质瘤NCCN指南（V1.2017）推荐靶向药物及突变类型检测基因基因突变NCCN指南推荐靶向药物相关性KITEX9/11伊马替尼（Imatinib）可能敏感PDGFRAD842V伊马替尼（Imatinib）可能耐药PDGFRA突变型（除D842V）伊马替尼（Imatinib）可能敏感PDGFRAD842V达沙替尼（Dasatinib）可能敏感4．参考文献PMID:24623990.Proactivestrategiesforregorafenibinmetastaticcolorectalcancer:implicationsforoptimalpatientmanagement.PMID:22568966.Regorafenib(BAY73-4506)inadvancedcolorectalcancer:aphaseIstudy.PMID:22696593.SorafenibenhancesthetherapeuticefficacyofrapamycinincolorectalcancersharboringoncogenicKRASandPIK3CA.PMID:23674493.PI3Kpathwaydependenciesinendometrioidendometrialcancercelllines.PMID:18725989.TargetingAKT/mTORandERKMAPKsignalinginhibitshormone-refractoryprostatecancerinapreclinicalmousemodel.PMID:18698030.Effectofrapamycinaloneandincombinationwithsorafenibinanorthotopicmodelofhumanhepatocellularcarcinoma.PMID:19220580.Sorafenibandrapamycininducegrowthsuppressioninmousemodelsofhepatocellularcarcinoma.PMID:23960095.SorafenibovercomesirinotecanresistanceincolorectalcancerbyinhibitingtheABCG2drug-effluxpump.PMID:25848357.ClinicalResponsetoSorafenibinaPatientwithMetastaticColorectalCancerandFLT3Amplification.PMID:18829560.NVP-BEZ235,adualPI3K/mTORinhibitor,preventsPI3KsignalingandinhibitsthegrowthofcancercellswithactivatingPI3Kmutations.PMID:19010894.Phosphatidylinositol3-kinasehyperactivationresultsinlapatinibresistancethatisreversedbythemTOR/phosphatidylinositol3-kinaseinhibitorNVP-BEZ235.PMID:23475782.CoexistentmutationsofKRASandPIK3CAaffecttheefficacyofNVP-BEZ235,adualPI3K/MTORinhibitor,inregulatingthePI3K/MTORpathwayincolorectalcancer.PMID:19029981.EffectiveuseofPI3KandMEKinhibitorstotreatmutantKrasG12DandPIK3CAH1047Rmurinelungcancers.PMID:22401294.AntitumoractivitiesofATP-competitiveinhibitorsofmTORincoloncancercells.PMID:22162582.Phosphatidylinositide-3-kinaseinhibitors:addressingquestionsofisoformselectivityandpharmacodynamic/predictivebiomarkersinearlyclinicaltrials.PMID:21372221.Dualtargetingofphosphoinositide3-kinaseandmammaliantargetofrapamycinusingNVP-BEZ235asanoveltherapeuticapproachinhumanovariancarcinoma.PMID:19001320.Wild-typeBRAFisrequiredforresponsetopanitumumaborcetuximabinmetastaticcolorectalcancer.PMID:20100961.Molecularmechanismsofresistancetocetuximabandpanitumumabincolorectalcancer.PMID:19223544.PIK3CAmutationsincolorectalcancerareassociatedwithclinicalresistancetoEGFR-targetedmonoclonalantibodies.PMID:19884556.AnalysisofPTEN,BRAF,andEGFRstatusindeterminingbenefitfromcetuximabtherapyinwild-typeKRASmetastaticcoloncancer.PMID:24170544.ModelingRASphenotypeincolorectalcanceruncoversnovelmoleculartraitsofRASdependencyandimprovespredictionofresponsetotargetedagentsinpatients.PMID:24136682.KRASmutationconfersresistancetoantibody-dependentcellularcytotoxicityofcetuximabagainsthumancolorectalcancercells.

OseqTM-Drug检测基因及融合突变列表GenelistforBGIOseq(n=206)AABL1ACVRL1AKT1AKT2AKT3ALKAPCARARAFASPSCR1ATF1ATMATP11BATRAURKABBAP1BCL2BCL2L1BCRBIRC2BIRC3BRAFBRCA1BRCA2BRD4BTKCC11orf30CBLCBR3CCDC6CCND1CCND2CCNE1CD44CD74CDH1CDK4CDK6CDKN2ACDKN2BCHEK2CREB1CRTC1CSF1RCSNK2A1CTLA4CTNNB1DDDR1DDR2DNMT3AEEGFREML4EPHA2EPHA3ERBB2ERBB3ERBB4ERGESR1ESR2ETV6EWSR1EZH2EZRFFBXW7FCGR2AFCGR2BFCGR3AFGD4FGFR1FGFR2FGFR3FGFR4FLCNFLI1FLT1FLT3FLT4FOXL2FUSGGAB2GATA3GNA11GNAQGNASHHDAC1HDAC2HDAC3HDAC4HDAC6HDAC8HGFHNF1AHRASIJIDH1IDH2IGF1RIL6IRS2JAK1JAK2JAK3JAZF1KKDRKIAA1549KIF5BKITKRASMMAML2MAP2K1MAPK1MAXMCL1MDM2MDM4MED12METMLH1MLH3MPLMS4A1MSH2MSH3MSH6MTORMYBMYCMYCNMYD88NNCOA4NDRG1NF1NF2NFIBNOTCH1NOTCH2NOTCH3NOTCH4NR4A3NRASNTRK3NUTM1PPARP1PARP2PAX5PAX8PBX1PD-1PDGFRAPDGFRBPD-L1PIK3CAPIK3CBPIK3R1PLAG1PMS1POU5F1PPARGPPP2R1AHYPERLINK"http://cancer.san