《糖尿病治疗新进展》

糖尿病治疗新进展编辑ppt内容血糖达标的意义中国糖尿病治疗现状艾塞那肽治疗糖尿病的理论基础临床实践中的GLP-1治疗编辑pptUKPDS35.BMJ2000;321:405–412.UKPDS35

HbA1c每降低1%的收益†p<0.0001p=0.016p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001相对危险下降(%)†

At7.5to<12.5years-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相关终点微血管病变心肌梗死白内障摘除术心衰周围血管病变21%37%14%19%16%43%编辑ppt血糖达标的共识血糖达标对防治糖尿病血管并发症至关重要DCCTKumamoto，UKPDSUKPDS结束后的5年随访，EDIC目前的血糖控制状态与ADA、IDF所设定的治疗目标差距甚大编辑ppt国外医学，内分泌学分册,May2005,Vol25,(3):174-8中国糖尿病患者血糖控制

现状不容乐观HbA1c分布情况6.5-7.5%(49.9%)>7.5%(38.6%)<6.5%(11.5%)编辑ppt01020304050607080Individualsachievingtreatmentgoals(%)HbA1c<6.5%Totalcholesterol<175mg/dLTriglycerides<150mg/dLSystolic

BP<130mmHgDiastolic

BP<80mmHg15%72%46%72%58%相对于血脂、血压、血糖控制更不理想 GaedeP,etal.NEnglJMed2003;348:383–393.theSteno-2study编辑ppt内容血糖达标的意义中国糖尿病治疗现状艾塞那肽治疗糖尿病的理论基础临床实践中的GLP-1治疗编辑ppt中国糖尿病治疗现状%%胰岛素治疗的倾向OHA治疗单药两种药物联合应用三种或以上药物联合二种OHA控制血糖无效使用胰岛素datafromTNS2006其它任何OHA联合应用无法控制血糖，使用胰岛素235027020406080100Mono-medicationTwomedicationcombinedThreeorabovemedicationcombinated76204020406080100OthersUseinsulinwhenanycombinedusageofOHAareineffectivetocontrolbloodglucoseUseinsulinwhentwoOHAareineffectivetocontrolbloodglucose编辑ppt对现有糖尿病治疗的反思治疗达标的障碍：症状缓解≠达标药物疗效最大化的障碍？（低血糖？耐受性？量效关系？）血糖监测？单药治疗持续的时间？治疗达标的障碍：开始太晚？方案的合理性？（机制互补性？疗效互补性？）联用协同作用最大化的障碍？（费用？不良反应？）血糖监测？编辑ppt内容血糖达标的意义中国糖尿病治疗现状艾塞那肽治疗糖尿病的理论基础临床实践中的GLP-1治疗编辑ppt作用机制限制单药疗效目前没有哪种药物能兼顾T2DM的多种发病机制JamesR.etal.EndocrPract.2006;12[Suppl1]:93-97编辑pptDiabetesResearchandClinicalPractice(2005)S22–S292型糖尿病的发病机理胰岛素抵抗基因环境高血糖胰岛素缺乏基因和环境因素引起胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷导致了高血糖编辑pptβ细胞功能减退是血糖异常的关键EleuterioFerrannini,MD.impairedbeta-cellfunction,in66thADA,2006不发生T2DMβ-细胞量肥胖阶段

代偿成功β-细胞凋亡增加年IGT发生T2DM1020304050607050100150编辑pptEleuterioFerrannini,impairedbeta-cellfunction,in66thADA,2006高胰岛素血症+胰岛素抵抗B细胞失代偿B细胞衰竭B细胞代偿NGTNGTT2DM胰岛素抵抗易患个体β细胞功能缺陷易患个体胰岛编辑ppt中国人VS欧美人β细胞分泌缺陷？胰岛素抵抗？谁是主要矛盾？编辑ppt中美糖尿病患者腹型肥胖的差异腹型肥胖标准：腹围-美国：男>102cm女>88cm腹围-中国：男>90cm女>80cmUSAdatafromEarlS.etal.JAMA2002；287：356-359ChinadatafromDongfengGu,etal.Lancet2005;365:1398–405编辑ppt中美糖尿病患者代谢综合征发病率差异35-4445-5455-6465-74USAdatafromEarlS.etal.JAMA2002；287：356-359ChinadatafromDongfengGu,etal.Lancet2005;365:1398–405注：代谢综合征均采用ATPШ标准年龄(岁)年龄(岁)患者（%）患者（%）5045403530252015105020-2930-3940-4950-5960-69≥708.49.410.517.711.328.010.428.6MenWomen50454035302520151050MenWomen编辑ppt不同人种：胰岛素抵抗、胰岛功能差异TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61编辑ppt非西班牙裔白人非洲裔美国人拉丁裔美国人华裔美国人日裔美国人样本数1359746218210255平均年龄46±2.746±2.746±2.846±2.747±2.7平均BMIkg/m227.3±6.530.8±7.028.7±5.623.1±3.822.8±3.6平均腹围84±1591±1587±1377±1073±9TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61被调查样本信息编辑ppt亚裔、日裔美国人胰岛素抵抗程度

显著低于其他人种TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61华裔、日裔美国人的胰岛素抵抗程度显著低于其他人种校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素后编辑ppt华裔、日裔美国人β细胞功能低于其他人种华裔、日裔美国人的β细胞功能低于其他人种校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素后TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61编辑ppt针对不同人种T2DM糖尿病发病机制

的治疗策略非洲裔美国人：起始治疗的目标——改善胰岛素抵抗日裔/华裔美国人：起始治疗就需要针对β细胞功能缺陷和胰岛素作用障碍两个方面TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61编辑ppt中国T2DM理想的治疗模式HbA1c纠正胰岛素作用障碍改善β细胞功能编辑ppt如何改善β细胞功能？胰岛素早(1)相分泌与β细胞功能的关系编辑ppt空腹血糖达正常值的上限1相分泌受损β细胞功能随空腹血糖升高而降低当空腹血糖达5.0-5.4mmol/L，1相分泌受损I.F.Godsland,etal.Diabetologia2004;47:1157–1166.餐后血糖(mmol/l)IVGTT第一阶段胰岛素分泌(pmol.10-3)2025151050<4.75-5.00-5.25-5.50-5.75-6.00-6.25-7.00NGIFG编辑ppt餐后2h血糖达正常值上限早相分泌受损***p<0.0001M.E.Piché.etal.Diabetologia2005;48:732–740.30min胰岛素/30min血糖100.080.060.040.020.0*********<5.65.6-7.87.8-11.1餐后2小时血糖(mmol/L)正常餐后血糖低限正常餐后血糖上限IGT编辑ppt早（1）相胰岛素分泌消失的后果餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加反应性低血糖早相消失可预测IGT和糖尿病的发生编辑pptL.F.VanGaal,etal.Diabetologia(2004)46:M44–M50针对发病机制，联合治疗方案应兼顾“胰岛素分泌障碍”和“作用障碍”↓HbA1c↓大血管病变风险↓微循环病变风险增加胰岛素敏感性↑胰岛素敏感性↓肝脏葡萄糖产生↓空腹血糖改善胰岛分泌功能↓餐后血糖恢复早相胰岛素分泌编辑ppt正常空腹血糖的维持空腹血糖肝葡萄糖生成脑组织、内脏（非胰岛素依赖）胰高糖素，FFA升高胰岛素高血糖编辑ppt空腹高血糖的形成肝葡萄糖生成胰岛素的作用空腹高血糖脑组织、内脏（非胰岛素依赖）胰高糖素，FFA升高编辑ppt糖尿病空腹血糖升高的因素肝（肾）葡萄糖生成增多脑组织等利用不变（非胰岛素依赖）原因和机制肝对胰岛素的抵抗脂肪组织胰岛素抵抗导致FFA升高基础胰岛素分泌不足胰高糖素的升高（不恰当）编辑ppt餐后血糖的维持葡萄糖的吸收骨骼肌、脂肪组织利用肝葡萄糖摄取肝糖原合成胰岛素高血糖抑制胰高糖素HGP抑制餐后血糖编辑ppt餐后高血糖的形成葡萄糖的吸收不变胰岛素水平下降抑制胰高糖素不足HGP抑制不全骨骼肌、脂肪组织利用肝葡萄糖摄取肝糖原合成餐后血糖减少餐后高血糖编辑ppt糖尿病餐后血糖升高的因素饮食葡萄糖吸收不变非胰岛素依赖组织（脑）利用不变肝葡萄糖生成未明显抑制肝、骨骼肌、脂肪组织等利用减少原因和机制胰岛素分泌不足（第一时相分泌缺陷）肝、骨骼肌、脂肪组织对胰岛素的抵抗胰高糖素的不恰当升高空腹血糖升高（“水涨船高”）编辑ppt中国城乡居民膳食结构正发生变化，

但碳水化合物仍然比重较大中华人民共和国卫生部，中华人民共和国国家统计局《中国居民营养与健康现状》2004年10月12日中国城市居民膳食结构对比(1992vs2002)57.415.228.447.419.235.4010203040506070碳水化合物蛋白质脂肪（%）19922002中国农村居民膳食结构对比(1992vs2002)71.76.218.660.711.627.701020304050607080碳水化合物蛋白质脂肪（%）19922002编辑ppt中国与西方膳食中碳水化合物组分

GI(食物血糖生成指数)的差异普通面条、富强粉馒头、油条、烙饼大米粥、米饭大麦粒面包、黑麦粒面包、燕麦麸面包、混合谷物面包、通心面干豆类及其制品乳类及其制品GI>70%GI<55%杨月欣，《食物血糖生成指数》，I

S

B

N：7810715607编辑ppt中国T2DM需要关注餐后血糖升幅王先令，陆菊明等。中华医学杂志2006年3月14日第86卷第10期最大血糖升幅(mmol/L)54321NGTIGT新诊断T2DM01.72.25.0编辑ppt降糖方案应该兼顾FPG/PPG改善胰岛素分泌缺陷(早相胰岛素分泌)抑制空腹、餐后肝糖输出减轻胰岛素抵抗编辑ppt中国T2DM血糖控制的理想模式中国膳食结构与西方的差异高GI碳水化合物(1/2)+蛋白质/脂肪(1/2)中国2型糖尿病发病机制分泌功能缺陷+INS作用障碍FPGPPG编辑ppt小结针对中国T2DM患者的联合方案应兼顾β细胞分泌缺陷和胰岛素作用障碍HbA1c的达标应兼顾PPG和FPG达标，并且血糖波动足够小编辑ppt艾塞那肽(Exendin-4)人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质与人GLP-1约有50％的同源性体外试验中与人细胞表面GLP-1受体结合,对GLP-1受体的激活作用至少和GLP-1相近能抵抗DPP-4降解灭活作用艾塞那肽:一种肠促胰岛素分泌激素拟似物人GLP-1编辑ppt艾塞那肽的糖调节作用编辑ppt43GLP-1在人体中的作用促进饱感降低食欲Β细胞:

增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:

胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:减少餐后胰高糖素分泌胃:

帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低β细胞负荷增加β细胞反应编辑pptGLP-1在人体中的其它潜在作用肌肉/脂肪组织:葡萄糖摄取及贮存AdaptedfromBaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157.心脏心脏保护心功能编辑ppt目前以GLP-1为基础改善血糖控制的治疗方案GLP-1在体内会被快速灭活1清除半衰期~2分钟在体内DPP-4快速降解2型糖尿病患者中,GLP-1水平下降以GLP-1为基础改善血糖控制的治疗方案延长内源性GLP-1活性的药物1

DPP-4抑制剂可能有与其它与免疫系统相关的副作用GLP-1受体激动剂1,2不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1类似物,与白蛋白结合的GLP-1能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类百泌达1.DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.2.BaggioLL,etal.Diabetes.2004;53:2492-2500.编辑ppt艾塞那肽降低2型糖尿病患者空腹血糖安慰剂艾塞那肽0.05μg/kg艾塞那肽0.10μg/kgMean(SE);N=12;p<.0001forglucose;p<.001forinsulin.AdaptedfromKoltermanOG,etal.Syntheticexendin-4(exenatide)significantlyreducespostprandialandfastingplasmaglucoseinsubjectswithtype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.Copyright2003,TheEndocrineSociety.血清胰岛素浓度(pmol/L)时间(小时)血浆葡萄糖浓度(mmol/L)皮下注射血清胰岛素空腹血糖时间(小时)02468571012689110246805090150200皮下注射编辑ppt安慰剂艾塞那肽降低2型糖尿病患者餐后高血糖时间(min)时间(min)餐后血糖(mmol/L)艾塞那肽进餐第一天基线Mean(SE);N=109;p≤.004.FinemanMS,etal.DiabetesCare.2003;26:2370-2377.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.681012141618-300306090120150180210240进餐681012141618-300306090120150180210240安慰剂对照组安慰剂治疗组艾塞那肽编辑ppt艾塞那肽减少2型糖尿病患者β细胞负荷N=20;Mean(SE).AdaptedfromKoltermanOG,etal.Syntheticexendin-4(exenatide)significantlyreducespostprandialandfastingplasmaglucoseinsubjectswithtype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.Copyright2003,TheEndocrineSociety.血胰高糖素(ng/L)时间(min)进餐艾塞那肽/安慰剂血糖(mmol/L)时间(min)安慰剂艾塞那肽0.10μg/kg进餐0120180605010015020002006012018024030010515艾塞那肽/安慰剂编辑pptN=217;Mean±SE;ReductionsfrombaselinetoWk12weresustainedtoWk156(P<0.0001);A1C,glycosylatedhemoglobinA1C;CI,confidenceinterval.AdaptedfromKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.艾塞那肽可持续降低HbA1c：3年研究完成者基线A1C:8.2%±0.1%安慰剂对照研究开放标签非对照延长期研究156周-1.0%(95%CI:-1.1%to-0.8%)Treatment(week)A1C(%)编辑pptMean(SE);N=25.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997.Copyright2005,TheEndocrineSociety.2型糖尿病患者中短时间输注艾塞那肽可恢复1相胰岛素分泌正常人,安慰剂2型糖尿病,安慰剂2型糖尿病,艾塞那肽ExenatideversusHealthyExenatideversusPlacebop=.0002p=.0002p=.0029Time(min)InsulinSecretion(pmol•kg-1•min-1)ExenatideincreasedAUC0-10minandAUC10-120minofinsulinandC-peptideby~180%to310%编辑ppt艾塞那肽可剂量依赖地延缓胃排空安慰剂5µg艾塞那肽BID10µg艾塞那肽BIDT50:半排空时间(min)固体食物液体食物LeastSquaresGeometricMeansshown.*p<.01vsplacebo.LinnebjergH,etal.Diabetes.2006;55(Suppl1):A28Abstract116-OR.****编辑ppt艾塞那肽降低平均热量摄入和基线相比热量摄入变化(kcal)1PatientswithT2D;Evaluableadlibcohort,n=25forbothtreatmentgroups;LSmean±SEStandardmealsadministeredatt=0min1.AdaptedfromDeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.;2.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.基线平均热量摄入2:1071kcal艾塞那肽西格列汀P=0.0227-134+130-200-1000100200300-134+130-300编辑ppt艾塞那肽持续降低体重：3年研究完成者体重变化

(kg)N=217;Mean±SE;Changefrombaselineto3y,P<0.0001AdaptedfromKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.基线体重:99.3±1.2kg156周-5.3kg(95%CI:-6.0to-4.5kg)治疗(周)安慰剂对照研究开放标签非对照延长期研究编辑ppt2型糖尿病患者中艾塞那肽作用小结增加1相及2相胰岛素反应1抑制胰高糖素分泌的不适当升高2延缓食物胃排空时间3降低空腹及餐后血糖4降低24小时血糖谱53年内持续改善A1C*,63年内持续降低体重*,6*Open-labeluncontrolledextensionsof30-wkplacebo-controlledtrials1.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997;2.KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089;3.LinnebjergH,etal.RegulPept.2008Jul16.[Epubaheadofprint];4.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.;5.SchwartzSL,etal.ClinTher.2008;30:858-867;6.KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.编辑ppt艾塞那肽在2型糖尿病治疗中的地位编辑pptADA/EASD关于2型糖尿病的共识声明诊断:生活方式+二甲双胍生活方式+二甲双胍+基础胰岛素生活方式+二甲双胍+磺脲类生活方式+二甲双胍+强化胰岛素第一步第二步第三步生活方式+二甲双胍+吡格列酮(无低血糖/有水肿(心衰)/骨丢失)第一级:有很多寻证医学支持的核心治疗第二级:寻证医学证据较少的核心治疗生活方式+二甲双胍+GLP-1受体激动剂b(无低血糖/可降低体重/恶心/呕吐)生活方式+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类a生活方式+二甲双胍+基础胰岛素CHF=congestiveheartfailureNathanDM,etal.DiabetesCare2009;32:193-203.编辑ppt降糖效应降糖外效