性早熟诊治罗左杰课件

性早熟诊治广西医科大学第一附属医院罗佐杰主要内容正常青春期生长发育青春期生长和成年身高性早熟定义和分类性早熟诊断和治疗GnRH+GH青春期下丘脑-垂体-性腺轴启动，进入青春期，性激素水平升高，第二性征呈现青春期是生后第二个生长发育高峰期青春期特有生长模式：促生长素轴和性腺轴协同作用

杜敏联<青春期内分泌学>青春期青春期身高增长特点

1.起点阶段：出生后，体格生长速率自婴幼儿期的高峰逐渐下降自围青春期，在身高突增出现之前，生长速率可降至最低点，此阶段为起点阶段

2.身高突增阶段/身高峰速度（peakheightvelocity，PHV）阶段；青春期女孩：PHV为7-8cm/y，持续时间1-3y，从起点阶段开始至骨骺闭合，生长停止，共长25cm左右青春期男孩：PHV为9-11cm/y，持续时间1-3y，从起点阶段开始至骨骺闭合，生长停止，共长28-30cm3.减速阶段:女孩骨龄14岁以上,男孩骨龄15岁以上,生长速率小于2cm/y

杜敏联<青春期内分泌学>青春期青春期线性生长加速中，各部分骨骼生长不同:先是足长生长加速，继之小腿、大腿，最后是脊柱（脊柱生长加速主要与青春后期性激素增加有关）先加速的骨骺先闭合，后加速的骨骺后闭合性激素作用下青春期男女体型特征:青春期女性骨盆带的软骨细胞对雌激素敏感，故骨盆横经增宽，并使髋、臀部的脂肪增多青春期男性肩部软骨细胞对雄激素敏感，故肩部增宽等

男孩性发育过程和平均年龄年龄（岁）发育情况10～11睾丸开始发育11～12阴囊发育和色素沉着，阴茎发育12～13前列腺活动，阴毛发育13～14睾丸和阴茎迅速发育，乳腺组织发育14～15腋毛、痤疮、声音变调，初次遗精15～16精子成熟17～18骨骼发育停止男孩正常青春发育分期Tanner分期外生殖器发育阴毛发育Ⅰ期睾丸长径<2.5cm，容积<3ml无阴毛Ⅱ期睾丸和阴茎开始增大，睾丸长径>2.5～3.3cm，阴茎根部出现容积≥4～8ml，阴囊皮肤变红、薄而松少量阴毛Ⅲ期阴茎继续增粗、增大，睾丸长径3.3～4.0cm，毛色加深、变长、增粗容积为10～15ml，阴囊增大，出现皱褶向上扩展至耻骨联合Ⅳ期龟头发育，阴茎长度、宽度进一步增加，睾丸阴毛增多，已具有成人长径为4.0～4.5cm，容积为15～20ml阴毛的特征Ⅴ期生殖器发育完成，睾丸长径>4.5cm，阴毛继续生长、变厚，扩

容积达25ml展至股内侧部，分布为菱形女孩性发育过程和平均年龄年龄（岁）发育情况8～10乳房开始发育10～11乳房进一步发育，阴毛开始生长11～12内、外生殖器发育，阴道分泌物增多乳房进一步发育，阴毛增多12～13乳头色素沉着，月经初潮13～14排卵14～15痤疮，声音变调16～17骨骼发育停止下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）

下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）

垂体促性腺激素（Gn）黄体生成素（LH）卵泡刺激素（FSH）

性腺—性激素

卵巢雌激素（E）和黄体酮（P）

睾丸睾酮（T）性激素（T/E2）通过2条途径参与青春期生长调控：

1.在下丘脑-垂体水平促进GH合成和分泌，增强促生长素轴的促生长作用2.在生长板局部直接参与刺激促生长因子的旁分泌和（或）自分泌（如IGF-1），直接促进骨骼纵向生长性激素对青春期促生长的作用呈双相效应

a.促生长板软骨细胞增殖，促进骨骼延长

b.促进细胞增殖的同时，使软骨分化增殖能力加速耗竭，骨龄老化，最终使骨骺闭合，致使青春后期生长速率逐渐减慢至停止，形成青春期所特有的生长模式

促生长素轴与HPGA协同青春期生长对成年身高的贡献青春期生长与成年身高相关的关键因素

a.开始发育时基础身高（重要相关因素）

b.PHV幅度和持续年限（个体差异大）

c.骨龄增长速度－青春期生长持续年限（发育的骤、缓）青春期生长和成年身高

取决于生长/成熟（骨）平衡

正平衡—

生长势头＞成熟

负平衡—

成熟势头＞生长cmGMGMcmG生长M成熟青春期GH分泌青春期前早中后成人年龄（岁）9.0±0.311.5±0.214.4±0.216.4±0.423.0±0.624hGH浓度(ug/L)6.7±1.04.7±0.713.8

±2.44.4±0.93.9±0.5GH脉冲强度(ug/L)14.4±1.312.8±1.322.4

±2.814.7±3.910.3±1.3GH脉冲数(24h)8.8±0.77.0±0.57.8±0.66.6±0.66.1±0.5GH分泌(ug/kg/24h)2920601917性早熟定义

女孩在8岁以前男孩在9岁以前呈现第二性征不完全性中枢性性早熟单纯性乳房早发育、阴毛早发育、月经早现乳房早发育（最常见）仅有乳房增大而无其它第二征性＜2y（典型）：下丘脑-垂体-性腺轴处于生理性活跃状态（小青春期）4-7y（变异型）发病，典型与真性性早熟中间状态乳房对E2敏感性增加、卵泡一过性分泌E2，或进食了含有雌激素的药物或食物生长速率、骨龄、预测成年身高均正常45-65%可呈自限病程，少数进展为真性性早熟外周性性早熟各种原因引起体内性激素升高至青春期水平，第二征性早现病因分类：同性性早熟、异性性早熟女性：同性性早熟：McCune-Albright综合征、自律性卵巢囊肿或卵巢肿瘤、分泌雌激素肾上腺皮质肿瘤、分泌HCG肿瘤、外源性雌激素摄入（避孕药、蜂王浆、花粉、鸡胚、蚕肾或动物补乳等）异性性早熟（男性第二性征）；先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素肾上腺皮质肿瘤、外源性雄激素摄入男性同性性早熟：先天性肾上腺皮质增生症、家族性睾酮血症、肾上腺皮质肿瘤或睾丸肿瘤、分泌HCG肿瘤等异性性早熟（女性第二性征）：分泌雌激素的肾上腺皮质肿瘤，外源性雌激素摄入中枢性性早熟临床表现第二征早现（符合定义年龄），按正常发育程序进展女性乳房增或伴白带、或月经初潮提前男性睾丸、阴茎同步增大体形改变、阴毛早现、可有乳晕或阴囊色素身高增长加速、骨龄超前（无特异性）、初期身材较高、最终矮小，成年身高减损报道CPP男孩及女孩终身高分别丢失20cmm及12cm心理、行为变化：自卑、恐惧、不安、早恋等器质性病变者进展迅速，特发性则进展相对缓慢单纯乳房早发育可呈自限病程，少数进展为真性早熟诊断流程及辅助检查确定中枢性或外周性性早熟基础性激素测定GnRH激发试验子宫卵巢B超骨龄基础性激素测定基础LH有筛查意义LH＜0.1IU/L提示未有中枢性青春发动LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中枢性发动基础值不能确诊时需进行GnRH激发试验常规测定HCG及AFP尤其疑外周型性早熟，以排除分泌HCG生殖细胞瘤骨龄骨龄：预测成年身高的重要依据鉴别中枢和外周性早熟无特异性病因诊断头颅MRI，下丘脑垂体检查排除肿瘤或其他器质性病变对男性CPP、有CNS症状的女性、＜6岁无任男女，且性发育进展加速的患者均需警惕颅内器质性病变外周型早熟者针对疾病做相应激素测定及影像学检查明确外源性性激素摄入史鉴别诊断

中枢性性早熟外周性性早熟GnRH激发试验LH、FSH无反应单纯性乳房早发育GnRH激发试验FSH明显升高，LH升高不明显，多数<5IU/L，且FSH/LH>1中枢性性早熟的治疗

目的：抑制过早、过快的性发育防止和缓解因性早熟所致的社会及心理问题改善因骨龄提前而减损成年终身高GnRH类似物（GnRHa）

目前治疗ICPP的主要方法不需手术治疗的颅内错构瘤或囊肿也可应用目的抑制过早或过快的性腺发育抑制骨龄增长，改善成年终身高指征骨龄（BA）：BA＞CA2y，女性BA＜11.5y，男性BA＜12.5y预测成年身高；女性＜150cm，男性＜160cm，或低于遗传身高2SD，性发育进程迅速，BA增长/CA增长＞1不需治疗的指征并非所有ICPP都需治疗性成熟进程缓慢（骨龄进展不超越年龄进展）骨龄提前，但生长速度亦快，预测成年身高不受损者青春发育是动态过程，对暂不需治疗者仍需定期复查和评估，调整治疗方案单纯性乳房早发育多呈自限病程，一般不需治疗定期随访（尤其4岁后起病）GnRHa治疗作用机制

常用制剂：曲普瑞林（达菲林、达必佳）和亮丙瑞林（抑那通）的缓释剂达必佳（Decapepty1）第6位L-甘氨酸-D-色氨酸达菲林（Diphereline）抑那通（Leuprorelin）第6位L-甘氨酸-D-亮氨酸增加GnRH生物活性和半衰期通过对垂体GnRH受体的反向调节，抑制FSH/LH释放GnRHa治疗不同GnRH缓释剂都有效首剂80-100ug/kg，最大量3.75mg4w注射1次，体重≥30kg，每4w皮下或肌注3.75mg首次注射后可能发生阴道出血，或已有初潮者又见出血，必要时有初潮者首剂后2w强化1次治疗个体化，根据性腺控制情况而定（包括性征、性激素水平和骨龄进展），男孩用量可偏大治疗随访每3-6M复查身高，性征发育状况治疗后3-6M复查GnRH激发试验，LH峰值在青春前期水平提示剂量合适定期复查基础E2/孕酮和子宫卵巢B超（女），以判断性腺轴功能抑制状况每半年复查骨龄1次，预测成年身高改善情况疗效不佳者需仔细评估原因，调整治疗方案GnRHa疗程

为改善成年身高为目的疗程至少2年，需个体化报道治疗3年以上，身高增长4-6cm开始治疗较早者（＜6岁）成年身高改善较为显著不良反应少而轻：恶心、失眠、头痛、皮疹，BMI增加倾向停止治疗时间及性腺功能恢复GnRHa停止时间尚未统一意见一般建议在年龄11.0岁，或骨龄12.0岁时或CAF赶上BA可停药GnRHa作用是暂时的，停药后自发青春发育长期治疗对生殖功能无影响停药1年可初潮或遗精，停止治疗时骨龄越大，初潮时时间越早GnRHa对线性生长的影响

——生长减速GnRHa抑制性腺轴，延长生长年限，改善FAH，甚至超过靶身高也抑制生长√生长速率回至青春前期速度√生长速度＜4cm时不能显著改善FAH，甚低于开始治疗时的预测成年身高GnRHa造成线性生长减速（1）原因：促生长素轴的改变可直接减少GH分泌，降低靶器官对GH/IGF-1轴的敏感性性激素和生长通过抑制性腺轴间接影响GH分泌生长板局部的改变GnRHa对生长因子受体后通路的直接影响杜敏联主编.青春期内分泌学，北京：人民卫生出版社，2006:176~178GnRHa造成线性生长减速（2）生长减速的时间：前半年：与治疗前对比改变不明显半年后：回落至青春前期生长速率（5cm/y左右）1～2年后：生长速度<4cm/y影响：继续单独使用GnRHa治疗将难以改善其成年期身高，尤其骨龄≥12.0y（女）或13.5y（男）中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，中枢性（真性）性早熟诊治指南。中华儿科杂志，2007，45（6）：426-7联合rhGH克服生长减速联合治疗时机、对象：使用GnRHa治疗后，年生长速率（GV）<4cm/y根据骨龄预测身高（女孩）

PAH(GP/BP)151～157cm考虑使用PAH(GP/BP)＜151cm建议使用就诊时间较晚，尤其已初潮、骨龄≥11.5y、生长潜能严重受损的ICPP患儿rhGH剂量:0.15~0.20IU/kg·d中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，中枢性（真性）性早熟诊治指南。中华儿科杂志，2007，45（6）：426-7LAProosetalCanBoneAgeDeterminationProvideCriteriaForGrowthHormoneTreatmentInAdoptedGirlsWithEarlyPuberty?UpsalaJMedSci111(1):117-130,2006李筠等,联合应用促性腺激素类似物和生长激素治疗女性初潮后特发性中枢性性早熟..中华儿科杂志,2005,Vol.143,No.8:627-628联合rhGH治疗显著加快生长速率7.4±1.7*3.0±0.915例CPP女孩，自身对照与治疗前相比，*p<0.01马华梅等，促性腺激素释放激素类似物与生长激素联用治疗真性性早熟女孩的疗效评价。中华内分泌代谢杂志，2006，22（3）：252-5rhGH停用后继续使用GnRHa3个月，停用rhGH后，GV仍高于联用前联合rhGH治疗产生后续生长效应马华梅等，促性腺激素释放激素类似物与生长激素联用治疗真性性早熟女孩的疗效评价。中华内分泌代谢杂志，2006，22（3）：252-5N=80.12±0.180.35±0.15*马华梅等，促性腺激素释放激素类似物与生长激素联用治疗真性性早熟女孩的疗效评价。中华内分泌代谢杂志，2006，22（3）：252-5联合rhGH治疗加快身高年龄对骨龄的追赶与治疗前相比，*p<0.01△HtSDSBA=相对于骨龄的身高增值标准差分数SDS=(实际值-正常同龄儿均值)/正常同龄儿标准差150.4±5.5155.3±6.6*联合rhGH治疗显著改善患儿PAH马华梅等，促性腺激素释放激素类似物与生长激素联用治疗真性性早熟女孩的疗效评价。中华内分泌代谢杂志，2006，22（3）：252-5与治疗前相比，*p<0.05月经初潮CPP女孩分为单用GnRHa和联用rhGH治疗两组李筠等，联合应用促性腺激素类似物和生长激素治疗女性初潮后特发性中枢性性早熟.中华儿科杂志，2005，43（8）：627-8联合rhGH治疗明显改善初潮CPP女孩生长速率及身高N=2135例CPP女孩随机分为两组，分别使用GnRHa治疗和rhGH+GnRHa联合治疗PucarelliI,etal.EffectsofCombinedGonadotropin-ReleasingHormoneAgonistandGrowthHormoneThe