(5)-20180615人工合成抗菌药+抗真菌和抗病毒药

人工合成抗菌药SynthesizedAntibacterialDrugs磺胺类喹诺酮类硝基咪唑类123硝基呋喃类4§1喹诺酮类抗菌药(Quinolones)

喹诺酮类是人工合成的4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA回旋酶具有选择性抑制作用的抗菌药物。氟喹诺酮类属广谱杀菌药1．增强抗菌活性，扩大抗菌谱：C6引入氟—药物与DNAgyrase的亲和性↑2．光敏反应:以甲氧基取代C8的氢—降低光敏反应构效关系喹诺酮类药物发展概况与分代

分类代表药

第一代(1962)萘啶酸（Lesher）第二代(1973)吡哌酸第三代(1979-)诺氟沙星(氟喹诺酮类)

第四代(1997-)莫西沙星(新型氟喹诺酮类)喹诺酮类第二代第三代第四代已淘汰萘啶酸吡哌酸诺氟沙星依诺沙星培氟沙星氧氟沙星环丙沙星格帕沙星克林沙星莫西沙星加替沙星曲伐沙星第一代喹诺酮类药物的发展趋势

分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用第1代差小中等窄已弃用

(G-,除铜绿)第2代较差较小中等扩大仅用于泌尿肠道感染

(G-,部分G+)第3代良好较大较强广谱敏感菌所致各种感染

(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代良好大强广谱敏感菌所致各种感染

(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)Absorption大部分品种口服吸收迅速而完全。可络合Ca2+、Mg2+、Zn2+等。Distribution血浆蛋白结合率低，分布广泛。pefloxacin、nofloxacin和ciprofloxacin可通过正常或炎症脑膜进入脑脊液并达到有效治疗浓度。levofloxacin具有较强组织穿透性，可在细胞内达到有效浓度。Metabolismandexcretion大多数主要以原形经肾排出。ofloxacin和ciprofloxacin在胆汁中的浓度可远远超过血浓。rufloxacin的t1/2最长，可达30h，而nofloxacin和ciprofloxacin则较短。喹诺酮类体内过程革兰阴性杆菌

对多数G-杆菌有强大抗菌作用，耐药性极少，口服吸收好，组织和体液中药物浓度高，不良反应轻微，占临床主导地位此类药物可引起儿童骨骼、关节发育不良，故禁用于18岁以下未成年人；孕妇及哺乳期妇女也不宜使用药理作用不良反应G-：抑制DNA回旋酶（拓扑异构酶II）G+：抑制拓扑异构酶IVDNA解链酶使正超螺旋DNA转变为负超螺旋DNA

哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，故喹诺酮类对细菌选择性高，不良反应少。喹诺酮类的作用靶点药物抑制DNA回旋酶（gyrase），影响DNA复制导致细菌死亡。G-菌Quinolones在高浓度时对拓扑异构酶Ⅳ（topoisomerase）有抑制作用。G+菌Mechanism

真核细胞不含DNA回旋酶，但含有拓扑异构酶Ⅱ，药物对人类拓扑异构酶Ⅱ影响小。抗菌作用机制

其他改变细菌胞壁肽聚糖的成分诱导SOS修复Clinicalapplications泌尿生殖道：尿路感染、细菌性前列腺炎、尿道炎和宫颈炎肠道：腹泻、胃肠炎和细菌性痢疾；伤寒呼吸道：可替代Macrolide用于嗜肺军团菌等军团菌感染以及细胞内分支杆菌感染骨骼系统：G-杆菌引起骨髓炎和骨关节感染皮肤软组织：G-杆菌引起五官科感染和伤口感染其他：pefloxacin可治疗化脓性脑膜炎和由克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属所致的败血症。

目前临床主要应用广谱、高效、低毒、无交叉耐药的氟喹诺酮第三、四代类药物Resistancemechanisms细菌DNA螺旋酶改变细菌细胞膜孔蛋白通道改变通过菌体内泵出系统将药物排出保护作用靶位或产生灭活酶喹诺酮类药物交叉耐药性，与其它药物间无交叉耐药性耐药性迅速增长ADRGastrointestinal消化道Centralnervoussystem中枢Allergicreaction变态反应Cartilagedamage软骨组织损伤Others其他不良反应

1.胃肠反应：环丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星-易引起此不良反应2.中枢神经系统毒性:兴奋—表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等机制：

抑制GABA与受体结合不良反应3.皮肤反应及光敏反应：司氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星最多见；左氧氟沙星极低；莫西沙星无表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等不良反应4.软骨损害（1）负重关节软骨损害（2）儿童用药后出现关节肿痛（培氟沙星、氟罗沙星多见；诺氟沙星、环丙沙星无）5.其他肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等1.不宜常规用于儿童、孕妇和授乳妇女，不宜用于有精神病或癫痫病病史者2.喹诺酮类过敏者禁用3.避免与抗酸药、含金属离子的药物服用，必须合用时，应间隔2~4h服用4.慎与茶碱类、NSAIDs、咖啡因、华法林合用5.避免日照条件下保存和应用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司氟沙星，用药期间亦应避免日照

喹诺酮类药物禁忌证及药物相互作用喹诺酮类药物的分类及特点第一代（萘啶酸）

1．抗菌谱窄，仅对部分G-菌有效

2．口服吸收差

3．不良反应重第二代（吡哌酸，PPA）

1．抗菌活性较一代强，抗菌谱较一代广（铜绿假单胞菌、大肠、伤寒、痢疾杆菌）

2．口服吸收好，可达有效尿药浓度

3．不良反应较一代轻

4．可治尿路及肠道感染喹诺酮类药物的分类及特点第三代（氟喹诺酮类）1．抗菌谱广（G+、

G-、铜绿、厌氧）2．良好的药动学特征（口服吸收好、组织穿透力强、t1/2较长）3．不良反应较轻喹诺酮类药物的分类及特点第四代（氟喹诺酮类）1．抗菌谱进一步扩大

G+、衣原体、支原体、厌氧菌及细胞内致病菌2．抗菌活性强对多重耐药菌有效喹诺酮类药物的分类及特点常用氟喹诺酮类药物

诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）1．第一个氟喹诺酮类药物2．口服生物利用度约35%~45%，t1/2为3~4h3．泌尿生殖系统、肠道内浓度高4．G-菌和G+球菌作用好，铜绿有效5．结核、支原体、衣原体无效环丙沙星（ciprofloxacin，环丙氟哌酸，悉复欢，悉普欣）口服生物利用度约38%~60%，t1/2为3~4h临床常用，体外抗菌活性最强对肠球菌、肺炎链球菌、金葡菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类常用氟喹诺酮类药物

氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸，泰利必妥）口服生物利用度达89%，t1/2为5~7h体内分布广泛，胆汁、尿液、脑脊液浓度高具有良好的抗耐药菌特性对结核分支杆菌、沙眼衣原体及部分厌氧菌（如消化链球菌属）有效常用氟喹诺酮类药物

左氧氟沙星（levofloxacin，LVFX，可乐必妥，来立信）口服生物利用度接近100%，t1/2为4~6h抗菌谱与氧氟沙星相似抗菌活性是氧氟沙星的2倍，用量是其1/2不良反应低于多数喹诺酮类

常用氟喹诺酮类药物

洛美沙星Lomefloxacin

1.对G-菌的抗菌活性与诺氟沙星、氧氟沙星相近2.对MRSA、表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌的抗菌活性与氧氟沙星相同3.对多数厌氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星4.对小鼠皮肤具有光致癌作用常用氟喹诺酮类药物

莫西沙星（moxifloxacin）1．广谱，高效，长效（第四代中活性最强）2．口服生物利用度约90%，t1/2为>12~15h3．可以很快通过BBB4．不良反应低常用氟喹诺酮类药物

吉米沙星（gemifloxacin）1．对G+杀菌力强2．对耐药肺炎链球菌最强的喹诺酮类口服药物3．杀菌作用＞莫西沙星常用氟喹诺酮类药物

§2磺胺类药和甲氧苄啶

SulfonamidesandTMP百浪多息(桔红色化合物)对氨基苯磺酰胺(磺胺)抑菌1932，G.DoMark→prontosil（百浪多息）

1936，Trefouel→sulfonamide

1940s，penicillin等出现，应用下降

1960s，甲氧苄氨嘧啶（TMP）磺胺类及磺胺增效剂甲氧苄啶sulfonamidesandtrimethoprim基本结构：对氨基苯磺酰胺活性基团：游离氨基一、磺胺类药物的共同特点化学结构磺酰胺基上的R1被杂环取代，抗菌作用增强，口服易吸收，如磺胺嘧啶、长效磺胺、磺胺嘧啶银、磺胺醋酰等。磺酰胺基上的R2被游离氨基取代，得到口服难吸收而用于肠道感染的磺胺米隆、柳氮磺胺吡啶等。结构特点共同的母核：对氨基苯磺酰胺对位氨基为抗菌活性必需基团分类及体内过程

1．口服易吸收用于全身感染的磺胺药（1）短效：SIZ（磺胺异恶唑）、磺胺二甲嘧啶（2）中效：SD（磺胺嘧啶）、SMZ（磺胺甲恶唑）（3）长效：SDM（磺胺多辛）

肝脏代谢，乙酰化后丧失活性，在酸性尿液中易结晶析出，损害肾脏2．口服难吸收用于肠道感染的磺胺药柳氮磺胺吡啶（SASP）酞磺胺噻唑（PST）3．局部外用磺胺药

磺胺嘧啶银（SD-Ag）磺胺米隆（SML）分类及体内过程

抗菌作用广谱抑菌药

1．敏感：溶血性链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、鼠疫耶氏菌和流感嗜血杆菌2．较敏感：大肠埃希菌、痢疾志贺菌、变形杆菌属3．有效：沙眼衣原体、卡氏肺孢子虫、放线菌4．无效：病毒、支原体、立克次体和螺旋体5．SD-Ag和SML：对铜绿假单胞菌有效近年耐药株（如多数脑膜炎奈瑟球菌、志贺菌、大肠埃希菌）普遍，这类感染已不选用；仅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染、诺卡菌病、对青霉素过敏者预防链球菌感染及风湿热复发Antibacterialcharacteristicsofsulfonamides磺胺类抗菌特点慢效抑菌必须足量足程，首次加倍。（磺胺药与二氢蝶酸合酶的亲和力较PABA与酶的亲和力小得多）药效易受脓液坏死组织或Procaine代谢产物PABA的影响，故局部感染应先清创排脓，且不应与Procaine合用。哺乳动物可利用外原性叶酸，故对人毒性小抗菌机制

对磺胺类药物敏感的细菌生长繁殖，需要利用环境中的对氨基苯甲酸（PABA）+蝶啶自身合成叶酸，而不能利用现成的叶酸。PABA二氢蝶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢蝶酸合酶（-）二氢叶酸还原酶TMP磺胺一碳基团转移酶辅酶核酸合成（-）首剂加倍Applicationofsulfonamides流脑泌尿道感染呼吸道感染菌痢、肠炎鼠疫局部软组织或创面感染沙眼、结膜炎等Applicationofsulfonamides-1首选SD(抗菌效力强，血清蛋结合率低，脑脊液浓度高)重者加penicillin或氯霉素(chloromycetin)静滴。MeningococcalMeningitis流脑SIZ,SMZ(抗菌作用强，口服吸收快，排泄快，尿中浓度中，溶解度大，乙酰化率低)Urinarytractinfection泌尿道感染SD，SMZ，抗菌作用强，体内乙酰化率低游离型多。Respiratoryinfections呼吸道感染Applicationofsulfonamides-2SASP（口服难吸收，肠道浓度高）Bacillarydysentery,enteritis,菌痢、肠炎SD+链霉素（Streptomycin）Plague,鼠疫SD-Ag作用强，具有收敛作用，刺激小；SML不受PABA、脓液影响。局部软组织或创面感染SA，中性，刺激性小，穿透力强Trachoma,conjunctivitis沙眼、结膜炎等耐药机制

1．细菌合成PABA增加2．细菌对药物的亲和力下降3．代谢途径改变4．细菌灭活药物能力增强5．

细菌对药物通透性降低ADRofsulfonamidesUrinarysystem泌尿系统Allergicreactions过敏反应hematopoieticsystem造血系统Nervoussystem，神经系统Digestivesystem，消化系统预防措施:

1.碱化尿液(加等量NaHCO3)、多饮水增加药物在尿中的溶解度和排泄；

2.联合用药;

3.避免长期用药，定期查尿，如有结晶尿则停药；

4.老年、肾功能不良、脱水、少尿及休克病人慎用。本类药物或其乙酰化物溶解度低，在肾小管内易析出结晶(在尿液呈酸性时尤易发生),引起腰痛、血尿、尿少、尿闭等症状.SD、SMZ>SIZADRofsulfonamides-1Urinarysystemdamage泌尿系统损害轻者停药或用抗组胺药,重者宜用糖皮质激素。

长效制剂更易发生，故现已极少应用。

多为皮疹、药热、血管神经性水肿等，多发于药后5～10d和7～9d。还可见哮喘、剥脱性皮炎、光敏性皮炎等，严重者可致死。ADRofsulfonamides-2Allergicreactions过敏反应G-6-PD缺乏者、临产孕妇、哺乳妇女、新生儿、2岁以下幼儿不宜用。ADRofsulfonamides-3Effectonhematopoieticsystem造血系统影响1.可致粒细胞减少，血小板减少，

G-6-PD缺乏者易引起溶血性贫血，罕见再障；2.新生儿黄疸(幼儿肝功能不全,处理血中游离胆红素差，磺胺与胆红素竞争与血浆蛋白结合，使血中游离胆红素增多而进入CNS)。Jaundice,liverdysfunction,severecasescancauseacutehepaticnecrosis；黄疸、肝功能减退，严重者可致急性肝坏死；Nausea,vomiting,Upperabdominaldiscomfortandlossofappetite恶心、呕吐、上腹部不适和食欲不振，餐后服或同服碳酸氢钠可减轻反应。ADRofsulfonamides-4Digestivesystem，消化系统dizziness,headache，Malaiseandinsomnia少数病人眩晕、头痛、萎靡和失眠等。用药期间避免高空作业和驾驶。ADRofsulfonamides-5Nervoussystem，神经系统

动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用大剂量长期应用可导致叶酸缺乏症（Folicaciddeficiency），引起粒细胞减少、血小板减少和巨幼细胞性贫血。必要时以甲酰四氢叶酸纠正。毒性较小：恶心（Nausea）；皮疹（rash）；ADRofTMP常用磺胺类药物SIZ（磺胺异恶唑、菌得清）1.口服吸收快、排泄快2.乙酰化物在尿中溶解度高，不易形成结晶。有利于泌尿道感染的治疗。SMZ（磺胺甲恶唑、新诺明）脑脊液浓度<SD，尿中浓度<SIZ适当增加饮水量和碱化尿液SD（磺胺嘧啶）1.血浆蛋白结合率最低、易透过血脑屏障2.与乙胺嘧啶联用治疗弓形虫病3.防治脑膜炎首选，首剂加倍。泌尿系统损害防治措施：①服等量NaHCO3，以增加溶解度②多饮水，加速排泄常用磺胺类药物

SASP

磺胺吡啶:有微弱抗菌活性

5-氨基水杨酸盐:抗炎和免疫抑制作用

对肠组织、结缔组织亲和力高用于治疗溃疡性结肠炎、直肠炎，肠道术前预防感染、早期类风湿关节炎。PST酞磺胺嘧啶

口服不吸收，治疗肠炎、细菌性痢疾SML（磺胺米隆、甲磺灭脓）对铜绿假单胞菌有较强作用不受PABA影响，易渗入创面和焦痂血中迅速灭活，仅局部使用SD-Ag（磺胺嘧啶银、烧伤宁）对铜绿假单胞菌作用显著强于SML

不受PABA影响

有收敛、促进创面干燥、结痂与愈合作用

常用磺胺类药物三、甲氧苄啶（TMP，磺胺增效剂）1．二氢叶酸还原酶抑制剂2．抗菌谱与SMZ相似，但活性强20～100倍3．对人体毒性小4．单用易产生耐药性5．

原形肾排，尿中浓度高SMZ-TMP（SMZco，复方新诺明）SMZ：TMP为5：1药代动力学参数相似双重阻断机制减少耐药株的产生、减少不良反应用于：泌尿系感染、呼吸道感染、肠道感染、脑膜炎、伤寒、痢疾、卡氏肺孢子虫肺炎不良反应：长期大量使用致粒减、巨幼贫补充甲酰四氢叶酸甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、塞克硝唑硝基咪唑类甲硝唑厌氧菌阴道毛滴虫阿米巴虫蓝色贾第鞭毛虫应用甲硝唑（Amoxicillin）

药理作用有较好抗滴虫和抗阿米巴原虫作用；对G+及G-厌氧菌及脆弱类杆菌有较强作用，对需氧菌无效抗阴道滴虫感染及治疗肠道、肠外阿米巴病；治疗各种厌氧菌引起的局部或系统感染，如牙周感染（牙龈炎、牙周炎、冠周炎等）等临床应用甲硝唑1．抗厌氧菌、抗滴虫、抗贾第鞭毛虫、抗阿米巴原虫感染2．对需氧菌、兼性需氧菌无效3．用途：厌氧菌感染（脑膜炎）、幽门螺杆菌引起的消化性溃疡、假膜性肠炎、与破伤风抗毒素合用治疗破伤风4．禁用含乙醇饮料（乙醛脱氢酶）5．CNS：可透过BBB，引起头痛、眩晕、昏厥、共济失调、精神错乱等，有活动性中枢神经系统疾患者禁用6．药物不应与含铝的针头和套管接触7．静滴速度要慢(≥1h),避免与其他药物一起滴注8．孕妇禁用用法用量口服：0.2～0.4g，2～4次/日，疗程5～10日静滴：首剂15mg/kg，维持量7.5mg/kg，每8～12h一次，每次1h内滴完。偶尔可致严重不良反应，如严重过敏反应及神经精神症状；可抑制酒精代谢，故用药期间应戒酒注意事项替硝唑（希普宁、甲硝磺酰咪唑、服净）比甲硝唑更易透入细菌内，故有更强的抗厌氧菌作用奥硝唑第三代抗厌氧菌、抗滴虫作用，不良反应轻硝基咪唑类呋喃妥因（呋喃坦啶，硝呋妥因）1．抗菌谱广G+、G-2．抗菌机制不清（细菌将药物代谢为高活性还原物质，然后损伤细菌DNA）3．血药浓度低，尿药浓度高，在酸性尿中活性增强（pH为5.5时最佳）4．不适宜于全身感染；主治泌尿系感染5．不良反应：外周神经炎、急性肺炎(肺间质纤维化)硝基呋喃类呋喃唑酮（痢特灵）1．口服吸收少，肠道药物浓度高2．适于细菌性肠炎、痢疾、霍乱等肠道感染、贾第鞭毛虫病、幽门螺杆菌所致胃窦炎硝基呋喃类思考题1、喹诺酮类抗菌药抑制：

A.细菌二氢叶酸合成酶B.细菌二氢叶酸还原酶

C.细菌DNA聚合酶

D.细菌依赖于DNA的RNA多聚酶

E.细菌DNA回旋酶

2、外用抗绿脓杆菌的药物：

A.磺胺噻唑B.磺胺嘧啶C.磺胺米隆

D.磺胺醋酰E.柳氮磺吡啶思考题3、治疗非特异性结肠炎宜选用：

A.磺胺异恶唑B.磺胺嘧啶C.磺胺多辛

D.柳氮磺吡啶E.磺胺嘧啶银4、女性，26岁，因尿频、尿急、尿痛、发热求诊，用青霉素G治疗三天，疗效不好，可改用的药物是：

A.林可霉素B.红霉素C.万古霉素

D.磺胺醋酰E.氧氟沙星思考题

A.四环素+链霉素

B.SMZ+TMP

C.磺胺多辛+乙胺嘧啶

D.SD+青霉素G

E.周效磺胺+TMP

1、治疗耐氯喹的恶性疟：C

2、治疗鼠疫：A

3、治疗流行性脑脊髓膜炎：D

4、治疗呼吸道、泌尿道感染：B

思考题

A.对耐药金葡菌有抗菌作用

B.对绿脓杆菌有抗菌作用

C.两者均有

D.两者均无

1、喹诺酮类：C

2、磺胺嘧啶银：B

3、四环素：A

思考题5、氟喹诺酮类药物的共性有：

A.抗菌谱广

B.与其他抗菌药间无交叉耐药性

C.口服吸收D.不良反应少

E.主要用于敏感菌所致的呼吸道、尿路感染6、氟喹诺酮类药物的抗菌谱是：

A.绿脓杆菌B.耐药金葡菌

C.大肠杆菌D.厌氧菌

E.支原体

思考题7、下列哪些情况下不宜使用喹诺酮类药物？

A.妊娠妇女

B.未发育完全的儿童

C.有癫痫病史者

D.服用抗酸药

E.对青霉素过敏者

Chapter44Antifungus&AntivirusDrugs真菌的特性

具有真正的细胞核和细胞器的真核生物，不含叶绿素，以吸收为营养方式，具无性和有性繁殖方式菌体基本结构为丝状的菌丝体和/或孢子，其细胞壁含有几丁质（甲壳质）和葡聚糖种类繁多，估计自然界中有150万种以上，但已被人类发现和描述过的的真菌只有10万种左右。其中对人类具有致病性的仅300余种真菌

真核微生物显微藻类原生动物真菌酵母菌霉菌蕈类临床常见真菌浅部真菌皮下组织感染真菌地方流行性真菌机会致病性真菌花斑癣发头癣甲癣（灰指甲）皮肤癣真菌所致疾病须癣体癣手癣足癣鹅口疮浅部真菌寄生或腐生于角蛋白组织(表皮角质层、毛发、甲板)的真菌统称浅部真菌一般不侵入皮下组织或内脏，故不引起全身感染皮肤癣菌角层癣菌浅部真菌----皮肤癣菌寄生于皮肤角蛋白组织的浅部真菌，可引起皮肤癣，以手足癣最多见表皮癣菌属：侵犯人表皮、甲板，但不侵犯毛发。临床上可致体癣、足癣、手癣、股癣和甲癣等毛癣菌属：侵犯皮肤、毛发和指(趾)甲小孢子菌属：侵犯皮肤和毛发头癣可用灰黄霉素、伊曲康唑等;体癣和股癣宜用伊曲康唑，甲癣可用灰黄霉素和伊曲康唑浅部真菌----角层癣菌腐生于皮肤角层很浅表及毛干表面的浅部真菌，引起角层型和毛发型病变糠秕孢马拉色菌病：皮肤表面出现黄褐色薄糠状鳞屑样的花斑癣（汉斑）何德毛结节菌白吉利毛抱子茵汗斑对外用药物敏感，如20%-30%硫代硫酸钠液、l%克霉唑霜、益康唑乳液或l%咪康唑乳液等，疗效很好坚持治疗与加强个人卫生，不难治愈，一般无需内服抗真菌药皮下组织感染真菌着色真菌与孢子丝菌，经外伤侵入皮下，一般感染只限于局部，但也可扩散至周围组织孢子丝菌经淋巴管扩散着色真菌经血液或淋巴管扩散地方流行性真菌地方流行性真菌具有地方流行的特点，其所引起的感染症状多不明显，有自愈倾向；该感染虽有组织或器官的特异性，但亦可扩散至全身任何器官，严重者甚至可引起死亡均属双相型真菌:一类特殊的致病真菌，在不同的温度条件下可产生不同的形态学特征，如在人体内部寄生或在37℃条件下产生酵母，而在室温条件下则产生霉菌(菌丝相)

对常用的酮康唑和两性霉素B菌敏感机会致病性真菌部分机会致病菌是机体正常菌群的成员，如白假丝酵母菌及其相关的酵母菌。机体免疫力低下为常见的致病条件，属内源性感染;而其他机会致病菌则多属外源性感染，因为它们广泛分布于士壤、水和空气中假丝酵母属（念珠菌）隐球菌属肺孢子菌属曲霉属毛霉属等临床常见条件性真菌感染念珠菌病:最常见，血源感染的第4位曲霉菌病:常见于干细胞移植、实体器官移植、大剂量化疗患者隐球菌病:艾滋病人患病率为10-20%接合菌病（毛霉病）:多见于重症糖尿病、烧伤病及器官移植病人发病率上升预后严重，病死率高（病死率念珠菌40%，侵袭性曲菌病50%~100%）念珠菌属中非白念菌株增多，耐药程度高少见的真菌感染增多－(足根霉菌属、镰刀菌属等)－治疗困难诊断困难现有的抗真菌药－品种少，疗效不满意，毒性大深部真菌病目前存在的问题易致深部真菌感染的危险因素1.免疫抑制性治疗使用免疫抑制剂、皮质类激素者，以及进行化疗、放疗的肿瘤病人；2.免疫抑制性疾病中性粒细胞减少(毛霉菌感染率高)、HIV（+）者；3.长期使用广谱抗生素平均超过13.5d易患泌尿系统光滑念珠菌感染；4.体内留置导管中心静脉插管、TPN、气管插管、放置尿管者；5.免疫功能低下患者新生儿、老年人、血液透析、恶性肿瘤、营养不良、多次输血者；6.创伤、烧伤、腹部手术、器官移植破坏机体保护屏障，降低机体防疫功能；7.糖尿病导致条件致病性真菌感染，几乎1/2的真菌感染患者伴有糖尿病；8.长期住ICU的危重病人重症胰腺炎、机械通气、气管切开者，约70%的真菌感染病人有多次住院史。各种癣菌新型隐球菌白色念珠菌真菌所致疾病与常用药物灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑两性霉素咪唑类三唑类浅部真菌病头癣体癣甲癣深部真菌病脑膜炎肺炎心内膜炎 抗真菌药物作用机制核酸类似物氟胞嘧啶-(1,3)-D-葡聚糖麦角固醇多烯类唑类真菌细胞膜的磷脂双层结构真菌细胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂：棘白霉素细胞核抗真菌药物分类代表性药物中文名英文名抗真菌

抗生素多烯类两性霉素B及衍生物AmphotericinB及

ABLC、ABCD、L-AmB合成

真菌药唑类

（吡咯类）咪唑类第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑类第三代氟康唑

伊曲康唑Fluconazole

Itraconazole新一代伏立康唑普沙康唑拉夫康唑Voriconazole

posaconazole

ravuconazole嘧啶类胞嘧啶氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺类特比萘芬Terbinafine棘白菌素类卡泊芬净

米卡芬净阿尼芬净Caspofungin

Micafungin

Anidulafungin【药理作用】多烯类，抗菌谱广，几乎对所有真菌有效。两性霉素B（又名庐山霉素）与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性增加，细胞内重要物质外漏，无用物/有毒物内渗，导致真菌生长停止或死亡。【作用机制】敏感：白色念珠菌、新型隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属等。两性霉素B【体内过程】口服和肌注难吸收，且局部刺激性大，临床采用缓慢静脉滴注给药。肝、脾药物浓度较高，肺、肾次之。不易通过血脑屏障。须鞘内注射。肝代谢为主，肾排泄（5%），T1/2约为24h。不易被透析所清除。【临床应用】

真菌性肺炎、心内膜炎、尿路感染：静脉滴注真菌性脑膜炎：鞘内注射（常与氟胞嘧啶合用）肠道真菌感染：口服指甲、皮肤黏膜等浅部真菌感染：局部导入疗法即开始用本药治疗，然后用其他抗真菌药如唑类继续治疗慢性真菌感染或防止复发。两性霉素B【不良反应】

较多较重

注射相关初次：寒战、呕吐、静脉炎、体温↑过快：惊厥、心律失常鞘内：惊厥、化学性蛛网膜炎缓慢出现肾脏损伤：氮质血症、肾小管损伤贫血肝功能异常：较少见两性霉素B治疗指数低氟胞嘧啶（5-氟胞嘧啶）【抗菌谱】较两性霉素B窄。对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌有较高抗菌活性。对着色真菌、少数曲霉菌有一定抗菌活性。对其他真菌作用较差。【抗菌机制】胞嘧啶渗透酶氟胞嘧啶5-氟尿嘧啶真菌细胞内胞嘧啶脱氨酶参与核酸代谢干扰DNA和RNA合成氟胞嘧啶口服吸收迅速、完全。蛋白结合率低、穿透力强、分布广、易透血脑屏障。约80%～90%以原形从尿中排出。可经血液透析清除。【体内过程】

【临床应用】主要用于念珠菌、隐球菌、着色真菌感染。疗效不如两性霉素B。临床上不宜单用，常与两性霉素B合用。

氟胞嘧啶【不良反应】皮疹及胃肠道反应骨髓抑制肝肾损伤致畸咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑、

益康唑、布康唑、硫康唑、噻康唑毒性大，作局部用药，用于浅部真菌感染唑类抗真菌药三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑

毒性较小，用于深部真菌感染唑类抗真菌药作用机制乙酰辅酶A真菌细胞壁药物真菌细胞膜角鲨烯羊毛固醇角鲨烯环氧化物14-去甲基羊毛固醇甲基戊酸麦角固醇14α-脱甲基酶麦角固醇合成途径ERG11基因EurJClinMicrobiolInfectDis(2008)27:327–334【共同特点】1.抗菌谱广，对浅部和深部真菌均有效。2.抗菌机制相同：抑制14-α-甾醇去甲基酶，使细胞膜麦角固醇合成受阻；14-α-甲基甾醇浓集损伤细胞内某些酶功能等。3.肝代谢，抑制人细胞色素P450酶系统。4.不良反应：胃肠不适、肝功能异常等。唑类抗真菌药酮康唑口服易吸收，在酸性环境中易溶解吸收，故不可与抗酸药、抗胆碱药合用。不易透过血脑屏障。肝代谢，酶抑剂。广谱抗真菌药，临床用于多种浅部真菌（外用有效）和深部真菌感染（念珠菌疗效较强）；雄激素依赖性前列腺癌的骨痛。不良反应：胃肠道反应、过敏性皮炎、性功能障碍、肝损伤和致畸作用。氟康唑亲脂性新型唑类抗真菌药，酶抑作用最小。口服效佳，有口服及注射制剂。穿透性强。广谱、抗菌活性强。对深部、浅部真菌均有抗菌作用，尤其对隐球菌及对酮康唑耐药的念珠菌有效；预防易感人群真菌感染。不良反应少，消化道反应，头晕、头痛、肝功能异常，孕妇忌用。伊曲康唑【抗菌谱】广谱，大部分表浅部和深部真菌有效。目前作用最强的唑类抗真菌药。【临床应用】浅部真菌感染：手足癣xuǎn、体癣、股癣、甲癣、花斑癣、结膜炎和粘膜念珠菌感染。深部真菌感染：系统性念珠菌病、曲霉菌病、隐球菌脑膜炎、组织胞质菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等。

唑类药物作用比较表药物抗菌谱用药亲脂性临床应用不良反应浅部深部方式克霉唑有效效差外用低浅部真菌病多皮肤粘膜念珠菌病咪康唑有效效差外用皮肤粘膜真菌感染静滴低深部真菌病替代用药多口服轻度食管真菌感染酮康唑有效有效口服低深部真菌病多

外用浅表皮肤粘膜念珠菌病氟康唑有效有效口服高念珠菌病、隐球菌病少注射真菌性脑膜炎*

AIDS病人的念珠菌病伊曲康唑有效有效口服外用高浅部真菌病较少

口服深部真菌病备注：*表示首选制霉菌素多烯类抗生素，抗真菌作用和毒性与两性霉素B相似。对念珠菌、隐球菌等真菌有抑制作用，且不易产生耐药性。口服吸收少，对全身性真菌感染无治疗作用，可治疗胃肠道真菌感染。局部治疗皮肤、口腔、阴道等浅表部位真菌感染。特比萘芬【抗菌作用】丙烯胺类，对浅部真菌有杀菌作用。体外抗皮肤真菌活性：比酮康唑强20～30倍，比伊曲康唑强10倍。抗菌机制：抑制真菌合成麦角固醇的关键酶——角鲨烯环氧化酶特比萘芬对皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、手癣、足癣疗效比灰黄霉素和伊曲康唑好；对酵母菌和白色念珠菌引起的癣病无效。疗程：治疗指甲真菌病12周，治愈率90％。用法：可外用也可口服。【临床应用】

【不良反应】发生率低，胃肠反应、皮疹等，肝损害小。灰黄霉素【抗菌作用】

化学结构类似鸟嘌呤，竞争性抑制鸟嘌呤代谢，干扰真菌DNA合成和有丝分裂对各种浅部皮肤癣菌均有抑制作用。对深部真菌和细菌无效。【临床应用】各种癣菌，头癣疗效好，次为体癣，指(趾)甲癣疗效差。不易透过皮肤角质层，故外用无效。多被伊曲康唑或特比萘芬所取代。抗真菌药物安全性常见抗真菌药物药动学特点比较参考资料：威凡说明书，大扶康说明书，斯皮仁诺说明书，科赛斯说明书，米开民说明书ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Nov.1997,p.2339–2344.汪复，张婴元。实用抗感染治疗学（第一版）常见抗真菌药物的药物相互作用复习对浅表和深部真菌都有较好疗效的药物是酮康唑、咪康唑深部真菌感染肺炎、脑膜炎、心内膜炎：两性霉素B静脉滴注时常见寒颤、高热、呕吐的药物是两性霉素B主要用于局部治疗阴道、口腔或皮肤念珠菌感染的药物是制霉菌素不良反应较低的咪唑类抗真菌药是氟康唑两性霉素B对下列真菌有效：组织胞浆菌、皮炎芽生菌、白色念珠菌、新型隐球菌1．严重深部真菌感染可首选A．灰黄霉素B．两性霉素B

C．酮康唑D．特比萘芬E．制霉菌素复习2．通常只采用静脉滴注的药物是

A．灰黄霉素B．制霉菌素C．咪康唑D．酮康唑E．两性霉素B复习3．可能引起内分泌异常的抗真菌药是A．伊曲康唑B．两性霉素BC．氟康唑D．灰黄霉素E．酮康唑复习4．治疗组织胞浆菌感染的首选药是A．灰黄霉素B．伊曲康唑C．益康唑D．酮康唑E．制霉菌素复习5．进入体内后易透入血脑屏障的是A．氟康唑B．两性霉素BC．酮康唑D．咪康唑E．以上都不是复习6．对浅部、深部真菌感染均有效A．氟胞嘧啶B．酮康唑C．伊曲康唑D．两性霉素BE．灰黄霉素复习（多项选择）抗病毒药概述病毒感染，特别是AIDS、“非典”、“甲流”的肆虐，已成为现代社会人们关注的一个沉重话题。有数据显示，约60%的流行性传染病是由病毒感染引起的。抗病毒药物的研究与开发，自然成了医药界投资的热点。乙肝免疫球蛋白、齐多夫定、拉米夫定、单克隆抗体、干扰素等一系列抗病毒药品已成新宠。HIV生命周期迄今，全世界已发现的病毒超过3000种，而且新的病毒还在不断被发现。2002年8月在巴黎召开的世界病毒学大会上，由国际病毒分类委员会提出的第7份报告收录了3600多种病毒，其中使人类致病的病毒有1200多种，分为29个科，7个亚科，53个属。上世纪80年代医学家发现的人免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性极大、死亡率很高的传染病。1991年至今新发现的人类传染性病毒有庚型肝炎病毒，人疱疹7~8型病毒，引起成人呼吸窘迫综合征的SinNombre病毒，巴西出血热Sabia病毒和委内瑞拉出血热Guanarito病毒等。对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物。临床上常用的药物主要有如下几类：抑制病毒复制的抗病毒药增强机体免疫功能的免疫调节剂针对临床症状的止咳、镇痛、解热和消炎等治疗药防止继发感染的抗感染药预防病毒感染的疫苗及阻断病毒传播的消毒药等。

抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂(virustaticagentis)，不能直接杀灭病毒和破坏病毒体，否则也会损伤宿主细胞。抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系统抵御病毒侵袭，修复被破坏的组织，或者缓解病情使之不出现临床症状。至今，某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病还没有抗病毒治疗药，只能靠疫苗预防，一旦错过防疫期，后果十分严重。抗病毒药物展史

20世纪80年代前有9种抗病毒药物：碘苷（Idoxuridine，IDU)；马啉胍（moroxydine，ABOB)；三氟胸苷（trifluridine，TFT）；环胞苷（cydocytidine，CC）；阿糖腺苷（Vidarabine）

；阿糖胞苷（cidarabine，Ara-C）；甲红硫脲；利巴韦林（三氮核苷、ribavirin，RBV）；金刚烷胺（amantadine）。20世纪80年代有4种：齐多呋啶（叠氮胸苷，zidovudine，立妥威，RetrovirZDV，第一个抗艾滋病HIV药，参照药）；膦甲酸钠（trisodiun，phosphonformate，PFA）；阿昔洛韦（forscarnot，acyclovir，1981）；金刚烷胺。抗病毒药物展史

20世纪90年代初有8种：贲昔洛韦（pencidovir，PCV）；泛昔洛韦（famciclovir，FCV，是PCV的前体）；伐昔洛韦（万乃洛韦，valacyclovir，VCR，1985年6月，在体内ACR）；更昔洛韦（ganciclovir，GCV）；西多福韦（cidofovir）；去羟肌苷（dideoxyinosine，DDI地丹诺辛---Didanosine，惠妥滋---Videx）；二脱氧肌苷（dideoxyinosine）；司他夫定（stavudine，赛瑞特，1994年6月，治疗艾滋病歉疗效最好的药物之一）。抗病毒药物展史拉夫咪啶（贺普丁，lamivudine，治疗乙肝的抗HIV药）；沙奎那韦（saqunavir）；茚地那韦（indinavir，佳息惠）；瑞妥拉韦（ritonavir，利托拉韦）；奈非那韦（nelfinavir）；依非韦伦（efavirenz，stocrin，施多宁）；责纳米韦（zanamivir，扎那米韦）；奥司他韦（oseltamivir，奥塞米韦）；德拉维丁（Delavirdine）；安伦拉韦（Amprenavir，安普那韦）；罗平拉韦（Lopinavir）；扎西他滨（Zalcitabine，DDC）；阿巴卡韦（Abacavir、ABC、Ziagen）；奈韦拉平（Nevirapine、维乐命、Viramune）；阿德福韦（adefovir）；氟双脱氧腺苷（F-ddA）；干扰素；20世纪90年代后开发的共17种：抗病毒药物展史2001年后开发的有6种：神经氨酸苷酶抑制剂：帕拉米韦（Peramivir）唾液酸酶抑制剂（2种）：BCX1812、Pleconaril（Viropharma）------能与EV的VP1整合，抑制病毒附着宿主细胞和脱胞膜解旋酶-引物酶复合体抑制剂（2种）：BAY57-1293（德甲拜耳）、BILS197BS（美国BoehringerIngelheim）------为抗疱疹病毒带来了新希望缬更昔洛韦（valganciclovir、2001-3-5，为更昔洛韦的前体，口服吸收的生物利用度为60％，是更昔洛韦的10倍。其它：如转移因子、白介素-2、香菇多糖、葡聚糖、苷露聚糖等。总之，到目前为止，抗病毒药物品种很少，不超过50个，大约44个。抗病毒药物展史抗病毒药物分类抗脱氧