抑郁症治疗新进展

抑郁症治疗新进展第1页/共71页公元前2600年创用了“抑郁症”公元前460年希波克拉底描述了“抑郁症”“躁狂和抑郁”公元前100年Soranus发现一次发作同时存在躁狂和抑郁不同疾病1854年Falret命名为“循环性精神病”1882年Kahlbaum首先提出躁狂和抑郁不是独立疾病同一疾病的两个阶段，同时提出心境恶劣1896年

Kraepelin躁狂抑郁性精神病1957年

Leonhard提出单相与双相情感疾病

ICD-10、DSM-4、CCMD-3以此分类概述(1）第2页/共71页概述(2)名称

心境障碍情感性精神障碍情感性精神病躁狂抑郁症

第3页/共71页定义

一组情感（心境）显著而持久改变以情感高涨或低落（可伴或不伴焦虑）伴有相应的认知和行为改变间隙期精神状态基本正常具有复发倾向预后一般较好概述（3）第4页/共71页流行病学(1)国外终生患病率2%-25%1980年美国终生患病率重症抑郁症4.9%

恶劣心境3.3%

双相I型0.85%双相II型0.5%1986年、1992年结果相似国内调查12地区1982年1992年

2002年（江西省）终生患病率0.76%0.83%1.12%时点患病率0.37%

0.52%0.99%

台湾抑郁症终身患病率1.5%

双相障碍0.3%第5页/共71页

WHO（1993）15个国家城市全球性合作研究综合医院抑郁症和恶劣心境12.5%

澳大利亚躯体疾病中抑郁症25%

一般人群6%-11%

上海457例内科住院患者抑郁17.4%WMH(2004)14个国家各国心境障碍年患病率0.8%-9.6%

北京2.5%

上海1.7%流行病学(1)第6页/共71页病因学研究（1）一、遗传因素1、家系研究群体调查中、重度情感障碍1-2%

患者一级亲属10-15%

高发家系的研究血缘关系越近，患病概率越高遗传倾向调查50%的双相I型障碍的父母至少有一人患病父母一方患病，其子女有25%患病父母双方都患病，其子女患病的机会

50-75%2、双生子研究

MZ患情感障碍的同病率比DZ同病率大

第7页/共71页病因学研究（2）3、寄养子研究4、分子遗传学连锁研究双相情感障碍与第11号染色体上的HRAS-1及

INS基因连锁

双相情感障碍与X染色体短臂Deutan色盲基因连锁关联研究

5-TH2aA1、A1/A1

相关染色体3、4、11、13、18、19号常染色体和X性染色体第8页/共71页二、心理社会因素

1、生活事件和应激

Brow等（1978）

抑郁症发病前一年所经历的生活事件频度是正常的3倍

Paykel（1978）经历生活事件后6个月内，发病危险系数增加6倍

Sarason(1878）负性事件导致抑郁症发生

Bebbington(1993）情感性障碍发病前3月的独立性事件显著高于正常人张明园

（1984）

负性事件与情感性障碍密切

鲁德明

（1993）生活事件列在情感性障碍危险因素中第一位赵幸福等（1996）

负性事件和独立性事件促发情感性障碍发生

朱丽萍等（1998）

情感性障碍与生活事件和社会支持的关系

2、慢性不良因素家庭关系破裂、失业、贫困慢性躯体疾病持续2年以上病因学研究（3）第9页/共71页抑郁症的病因－体质因素与环境因素共同作用遗传易感性早期负性生活事件易损性表型抑郁焦虑内分泌系统免疫系统NE&5-HTFromC.B.Nemeroff,2000LifeEvents生命早期成年第10页/共71页三、生化假说1、DA假说抑郁症---脑内DA减少躁狂症---脑内DA增多2、5-HT抑郁症---5-TH功能降低躁狂症---5-TH功能增高抑郁症的5-TH能新假说：5-TH1a和5-TH2a受体相拮抗3、多种胺代谢假说5-HT减少基础上，NE减少--抑郁症

NE增多--躁狂症4、修正胺假说游离胺减少，突触前后膜受体敏感性降低导致抑郁游离胺增多，突触前后膜受体敏感性增高导致躁狂病因学研究（4）第11页/共71页5、乙酰胆碱假说乙酰胆碱能神经元过度活动，可能导致抑郁肾上腺素能神经元过度活动，可能导致躁狂6、GABA假说抗癫痫药的药理作用与GABA含量的调控有关7、苯乙胺假说

8、神经肽假说与促甲状腺激素和内啡肽有关病因学研究（5）第12页/共71页正常状态中枢神经递质传递下降5-135-14抑郁症第13页/共71页IncreaseinneurotransmitterscausesreturntonormalstateMAOinhibitorblockstheenzymefromdestroyingmonoamineneurotransmitterreuptakepumpblockedbyantidepressant5-155-16StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第14页/共71页四、第二信使平衡假说

Wachtel(1988)提出第二信使假说双相情感障碍患者cAMP和PI代谢异常，躁狂症患者的Gp蛋白活性增强，抑郁发作时Gs蛋白功能亢进五、神经内分泌功能失调下丘脑－垂体－肾上腺轴改变下丘脑－垂体－甲状腺轴改变下丘脑－垂体－生长素轴改变六、神经电生理研究睡眠脑电图

EEG30％左右患者异常脑地形图异常率74％病因学研究（6）第15页/共71页七、神经影像学

SPECT

单相抑郁症额叶皮质、前颞叶、扣带回、尾状核脑血流显著下降抑郁症左下额、左前颞、扣带回脑血流显著下降

PET

抑郁症颞叶皮质5－HT受体改变

脑中边缘区阿片受体增多

CT

脑室扩大、脑沟宽度、小脑萎缩

MRI

抑郁症有显著小的壳核、容积缩小

病因学研究（7）第16页/共71页抑郁症的海马改变一位抑郁障碍患者的颅脑MRI第17页/共71页疾病分类学（1）一、一元法分为急、慢、轻、重根据情感、思维和精神运动抑制的轻重程度分为

1、轻性抑郁症

2、慢性抑郁症

3、急性抑郁症

4、木僵性抑郁症第18页/共71页二、二分法各种分类观点观点依据分类类别病因分类原发性/继发性反应性/内因性症状分类精神病性/神经症性激越性/迟发性病程分类双相/单相发作性/慢性年龄更年期老年期理论分类生物性/症象性疾病分类学（2）第19页/共71页三、按分类系统分类心境障碍按分类系统分类

ICD－10DSM－4CCMD－3F30躁狂发作双相I障碍躁狂发作单次躁狂发作轻性、无、有、复发、复发轻等F31双相情感障碍双相障碍双相障碍双相I障碍轻躁狂、无、有精神病性症状、双相II发作轻抑郁、无、有精神病性症状双相障碍，未注明混合性发作F32抑郁发作抑郁障碍，单次发作抑郁发作抑郁障碍，未注明轻性、无、有、复发、复发轻性等F33复发性抑郁障碍抑郁障碍，反复发作复发性抑郁，目前为轻抑郁F34持续性心境障碍持续性心境障碍恶劣心境心境恶劣障碍环性心境障碍环性心境环性情绪障碍恶劣心境、其他F38其他心境障碍（无分类）其他或待分类的心境障碍F39未特定心境障碍心境障碍，未注明疾病分类学（3）第20页/共71页四、几种特殊或有争议的分类隐匿性抑郁症又名抑郁等位症躯体症状掩盖夏镇夷Lehmann颜文伟

许又新

季节性情感障碍

1984年有Rosenthal等命名秋末冬初发病，春夏缓解可用强光照射治疗疾病分类学（4）第21页/共71页

快速循环型情感性精神障碍

1974年Dunner和Fieve提出为独立性疾病单元超快速循环型<48小时典型循环型>48小时小于3月

每年至少4次发作（或至少两个循环周期）

门诊

13％

Kupopulos报告516例16％疾病分类学（5）第22页/共71页临床表现（1）一、抑郁发作（一）抑郁症状群

1、情绪低落必备症状面部表情主诉心闷、心烦，不受环境影响蒙上了乌云灰雾躯体症状

“微笑性抑郁”

第23页/共71页2、悲观失望主要症状消极自杀的根源无用和无助感“灰色眼镜”无望感最坏的前景、黑暗、自杀念头或自杀企图（扩大性自杀、曲线自杀）自责自罪感夸大了的“罪孽”、罪大恶极临床表现（2）第24页/共71页临床表现（3）3、兴趣减少或缺失

“不再热心”

“看破红尘”4、精力减退力不从心区别生活赖散5、精神运动性抑制沉重、迟缓、纹丝不动、木僵状态

第25页/共71页6、生物性症状睡眠障碍、昼重夕轻、食欲减退、体重减轻、性欲减退或消失、内脏功能下降、自主神经功能紊乱的各种症状7、躯体诉说与疑病症状8、其它精神症状精神病性抑郁可出现各种妄想人格解体、强迫症状等临床表现（4）第26页/共71页（二）对抑郁发作症状群的新认识动力缺乏症状群：

抑郁心境缺乏兴趣无乐趣绝望无助无价值自罪感

迟滞精力不足疲乏早醒性欲减退食欲减退临床表现（5）第27页/共71页

焦虑激越症状群：

激越焦虑紧张不安

临床表现（6）

恐惧强迫责备他人失眠第28页/共71页临床表现（7）核心症状情绪低落、兴趣缺乏、乐趣丧失心理症状群焦虑、自责自罪、精神病性症状、认知症状、自杀观念和行为、精神运动性迟滞或激越、自知力躯体症状群睡眠紊乱、食欲紊乱、性功能减退、精力丧失、晨重夜轻、非特异性躯体症状第29页/共71页诊断和鉴别诊断（1）诊断符合CCMD－3诊断标准1、症状学标准2、病程标准3、严重程度标准4、排除标准第30页/共71页与精神分裂症鉴别分析与讨论一、纵向看要重视过去有没有躁狂抑郁症状的发作史，有的要考虑心境障碍；病前社会适应状况，心境障碍者一般良好，分裂症适应会出现问题；起病形式，心境障碍起病较快，发展也快，而分裂症起病一般较隐袭，有一个逐渐发展的过程；病程特点，心境障碍恢复较快，一般缓解彻底，而分裂症缓解较缓慢，并有残留症状；对治疗的反映，锂盐和抗抑郁剂对分裂症治疗无效果，但抗精神病药物能控制兴奋状态，不能以次排除心境障碍的可能；诊断和鉴别诊断（2）第31页/共71页二、横向看1、自知力状况：心境障碍病初自知力保持，在发病期也保持对疾病的体会，在疾病恢复阶段时，自知力很快恢复。精神分裂症病初时没有自知力，恢复后精神症状已消失，但自知力的恢复却姗姗来迟，有的病人已经出院，自知力仍不存在，或恢复不全；2、情感性症状的强烈和持久的程度：心境障碍虽有分裂症状，但始终存在明显的情感症状，特别有其生动性、感染性、现实性精神分裂症情感兴奋缺乏生动性、感染性，常与环境缺乏联系3、精神活动的协调性：心境障碍情感表现占优势的同时，保持与思维、行为的协调性，缺乏思维形式障碍以及荒唐离奇内容；精神分裂症情感、思维与行为互不相关；4、情感症状与分裂症状的时间关系：心境障碍当明显的情感症状消退时，分裂症状也已逐渐消失精神分裂症分裂症状的持续时间明显长于情感性症状的持续时间第32页/共71页诊断和鉴别诊断（3）

分裂情感性精神病精神活性物质与非依赖性物质所致精神障碍脑器质性精神障碍欣快症状突出躯体疾病所致精神障碍

第33页/共71页注意的几个问题

正确掌握诊断标准抓住可诊断情感性精神障碍的症状群幻觉、妄想、思维形式障碍、甚至紧张症状等不是精神分裂症所特有的症状欣快不是躁狂症必备症状注意勿将器质性精神障碍误诊为情感性障碍情感低落不要误认为情感淡漠首先重视纵向病程，其次是横断面症状第34页/共71页病例分析病例1

张XX女性未婚23岁主诉：情绪低落，猜疑4月，总病程1年余。现病史：一年前无明显诱因出现情绪低落，对周围事情不感兴趣，精神疲乏，在当地精神病院就诊诊断抑郁症，服用文拉法辛3片/日半年，病情有所改善。近4月出现猜疑，觉得有人要追杀她，故到我院门诊就诊。

第35页/共71页病例分析

精检：意识清，定向全，接触合作好，情绪低落，存在幻视，称：“树叶上有时会看到人的手，有时看到门前有人的影子”。思维反应迟钝，存在被害妄想，兴趣丧失，精力不足，自我评价较低，自知力部分存在。第36页/共71页分析本例的特征从精神检查看,有情感症状和分裂症状但从纵向及横向来分析，本例应考虑为心境障碍。理由：1、过去有明显的情绪低落病史可以参考；2、整个疾病过程有明显的情感性症状，而出现的分裂症状较短暂，并且情感症状比分裂症状突出；3、情绪低落,而不是淡漠；4、自知力部分存在。第37页/共71页病例分析

诊断：心境障碍（有精神病性症状的抑郁症）治疗情况：文拉法辛合用维思通口服液2ml，病情好转，幻视和被害妄想逐渐消失，情感症状改善。但半年后患者出现肥胖和泌乳现象，后维思通口服液换用安律凡10mg/d，泌乳现象逐渐消失，治疗三月后体重下降。第38页/共71页病例2陈XX，男性，72岁主诉：忧虑病重，活动减少，话少1月余，总病程10年。现病史：62岁时自觉头昏四肢乏力，忧虑病重而四处寻医，以后出现记忆力差，活动减少，饮食减少，怕烦，常卧床，首次住院。精检：情绪低落，语音低沉，有大量躯体不适主诉，有疑病色彩，智能检查无明显障碍，神经系统检查无明显阳性体征，血压160/100mmHg,诊断心境障碍（抑郁发作）治疗予抗抑郁剂治疗，住院5月获显进出院。出院后情绪良好，坚持服用抗抑郁药物，4年以后患者无原因出现病情复发，而又一次住院，诊断仍为心境障碍（抑郁发作），治疗后好转。又过6年后出现话少，心情闷闷不乐，兴趣减少而第三次住我院。第39页/共71页精检接触被动，话少，不愿意医生提问，情绪低沉，思维缓慢智能检查近事记忆、即刻记忆稍差，判断差，神经系统检查无阳性发现，血压偏高住院观察入院后用抗抑郁药物治疗，情绪仍然低落，动作缓慢，接触被动，注意力不集中，生活被动，经常卧床，对疾病缺乏自知力。住院1周时，晚餐后跌倒，次日对跌倒经过不能回忆，时间定向差，有数次发生小便溺床做CT检查大脑皮层多发梗塞灶病例分析

第40页/共71页分析与讨论意见1前两次的抑郁属于多发性梗塞的精神症状表现。理由：第一次住院已存在高血压，有全身乏力等症状；血管性痴呆有发作性病程，发作时可表现抑郁等症状，缓解期可恢复到正常水平，缓解期可以保持很长时间；本病例的脑部发生梗塞时的精神症状表现类似于抑郁发作意见2

前两次住院属于抑郁症，最后一次住院属于血管性痴呆理由：前两次有明显的抑郁症状，缓解期良好前一次发作距第三次住院间隔以10年，用一种疾病诊断解释较难第41页/共71页一、抑郁症的治疗（一）严防消极，维持营养，保证睡眠（二）抗抑郁治疗

1、三环类抗抑郁药（TCA）

丙咪嗪阿米替林多虑平氯丙咪嗪2、四环类抗抑郁药麦普替林米安舍林

3、单胺氧化酶抑制剂

4、SSRI

氟西汀（百忧解、优克、奥麦伦）氟伏草胺帕罗西汀舍曲林西酞普兰

治疗第42页/共71页5、5羟色胺拮抗/回收抑制剂（SARI）曲唑酮（trazodne)6、五羟色胺双作用机制抗抑郁剂艾司西酞普兰7、选择性五羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SSNRI）万拉法新盐酸度洛西丁8、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂瑞波西汀治疗（5）第43页/共71页大量的临床经验和研究对急性期和长期治疗的疗效与TCAs比较具有高度安全性和耐受性心血管系统的安全性高对焦虑症状的疗效对老年患者的疗效、耐受性和安全性在全球范围公认的一线抗抑郁药物StahlSM.JAffectDisord1998;51:215-235JoubertA,SteinDJ.ReviewsinContemporaryPharmacotherapy;10:79-13一线抗抑郁药物SSRIs第44页/共71页SSRI常用方法表（mg/d)

药名剂量（mg/d)

用法常用治疗剂量最高剂量西酞普兰20qd20-60120

氟西汀20qd20-4060-80

帕罗西汀20、qd20-3060-80氟伏沙明50qd-bid100-200300舍曲林50qd50-100200治疗（6）第45页/共71页SSRI的药理学特征SRINRI氟西汀CYP2D65HT2CCYP3A4AdaptedfromStahlSM.JClinPsychiatry59:12,1998临床优势

治疗贪食／暴食

对睡眠过多有效

改善精神运动性迟滞临床劣势

引起焦虑(短期)

导致惊恐(治疗初期)

加重失眠(短期)

激越(短期)

与通过2D6和3A4代谢的药物合用有明显的药物相互作用第46页/共71页SSRI药理学特征CYP3A4SRI氟伏沙明CYP1A2AdaptedfromStahlSM.JClinPsychiatry59:12,1998临床优势

抗焦虑(短期)

适合儿童和青少年

(安全性)

有较好治疗强迫症的研究临床劣势

胃肠道不良反应镇静作用

与通过1A2和3A4代谢的药物合用有明显的药物相互作用第47页/共71页SSRI药理学特征CYP2D6SRINRIm-AChNOS帕罗西汀AdaptedfromStahlSM.JClinPsychiatry59:12,1998临床优势抗焦虑(短期)

焦虑谱系障碍适应症

(panic,OCD,socialphobia,

PTSD)

对失眠有效治疗早泄临床劣势

阿尔茨海默病认知损伤

与通过2D6代谢的药物合用有明显的药物相互作用

撤药综合征第48页/共71页SSRI药理学特征DRISRI舍曲林AdaptedfromStahlSM.JClinPsychiatry59:12,1998临床优势

对认知功能/注意力缺陷/阴性症状有效

适合女性病人(对催乳素水平影响不大)

适合儿童和青少年(安全)临床劣势

焦虑(短期)

惊恐障碍(需要逐渐增加剂量)第49页/共71页SSRI的药理学特征

西酞普兰SRISAdaptedfromStahlSM.JClinPsychiatry59:12,1998临床优势纯净的SSRI

没有显著的药物相互作用没有显著的激活／焦虑／失眠(短期)

胃肠系统的耐受性较好/治疗激惹性肠炎OCD,panic,socialanxiety没有在中国批准适应症对儿童和青少年的安全性目前缺乏资料第50页/共71页SSRIs常见的药物相互作用抗精神病药物氟西汀、帕罗西汀因抑制CYP2D6，可以引起氟哌啶醇、氟奋乃静和奋乃静血药浓度水平明显升高，加剧锥体外系症状和精神运动功能不良反应。三环类抗抑郁药帕罗西汀和氟西汀由于抑制CYP2D6防碍阿米替林和丙咪嗪的代谢，将它们的血浓度水平升高10倍能够导致心血管系统不良反应华法林氟伏沙明抑制CYP1A2会升高华法林的血药浓度INRs需要更频繁的检测第51页/共71页SRI抗抑郁药物的药理特性StahlS.EssentialPsychopharmacology,2000H1SRISNRIDRIaNRITCAM1NRINDRIDRINRI5HT3a2H1NaSSA5HT2C5HT2A第52页/共71页药理学特征:米氮平5HT3a2H1NaSSA

米氮平5HT2C5HT2ANaSSA=去甲肾上腺素能和特异性5－HT能抗抑郁药物AdaptedfromStahlSM.JClinPsychiatry59:12,1998临床优势

较少的性功能障碍

抗焦虑疗效

帮助睡眠临床劣势

体重增加

镇静第53页/共71页药理学特征:万拉法新SRI万拉法新DRINRINOTE:改善认知–DRI/高血压-NRIAdaptedfromStahlSM.JClinPsychiatry59:12,1998临床优势较轻的镇静作用

可改善认知功能临床劣势

恶心

高血压

兴奋激越

撤药综合征第54页/共71页不良反应

与神经递质活性和受体结合特性性功能障碍5HT2

兴奋镇静/困倦体重增加H1

阻断ACh阻断视力模糊口干便秘窦性心动过速尿潴留记忆障碍恶心5-HT3

兴奋消化道反应激活作用5-HT再摄取抑制口干尿潴留激活作用震颤NE再摄取抑制体位性低血压眩晕反射性心动过速Alpha2

阻断阴茎异常勃起Alpha1

阻断多巴胺再摄取抑制精神运动性激越精神症状RichelsonE.CurrentPsychiatricTherapy.1993;232-239抗抑郁药物第55页/共71页

失眠的处理

等待一段时间，逐渐会耐受改变服药的时间（如：白天服药）减少剂量(但可能会影响疗效)换用其他抗抑郁剂辅助药物:苯二氮卓类佐匹克隆

曲唑酮色氨酸第56页/共71页Dewan&Anand.JNervMentDis1999;187:96-101.

西酞普兰氟西汀帕罗西汀舍曲林氟伏沙明SSRI的胃肠道反应不良反应发生率（％）

0102040305060Placebo-AdjustedRates第57页/共71页恶心的处理策略减少剂量等待一段时间，逐渐会耐受对症处理茶苯海明西沙比利SSRI出现恶心的可能性氟伏沙明>舍曲林>帕罗西汀>氟西汀>西酞普兰换用其他类型的抗抑郁剂第58页/共71页性功能障碍的处理减量可能的药物处理勃起药物，如：

伟哥5－羟色胺拮抗剂，如：

赛庚啶多巴胺激动剂，如：金刚脘胺α-肾上腺素能阻断剂，如：氢化麦角新碱换用其他抗抑郁剂第59页/共71页治疗三、电休克治疗四、锂盐治疗预防作用五、舒必利治疗六、心理治疗婚姻、家庭治疗人际交往心理治疗