抑郁症临床治疗之药物相互作用

抑郁症临床治疗之药物相互作用第1页，共38页，2023年，2月20日，星期五抑郁症患者合并用药的情况为增强抗抑郁疗效，合并抗抑郁剂合并使用抗精神病药物合并使用治疗躯体疾病药物合并使用治疗不良反应的药物治疗常见共病（物质依赖、焦虑、睡眠障碍等）第2页，共38页，2023年，2月20日，星期五药物相互作用的问题研究显示，56％65岁以下患者人群，73％65岁以上患者人群会合并用药因合并用药而发生了药物相互作用的患者群中，6％合用2种药物，50％合用了5种药物，100％的患者合用10种药物；在美国，每年有47,000人死于药物相互作用第3页，共38页，2023年，2月20日，星期五关于药物相互作用的定义药物相互作用:伴随使用另外药物时,引起原药的药理作用或效价的的改变，引起的主要原因有：药效动力学药代动力学第4页，共38页，2023年，2月20日，星期五第5页，共38页，2023年，2月20日，星期五药效动力学药物相互作用协同/增强作用:两种药物具有相同或类似的治疗作用和副反应文拉法新和抗高血压药安定和阿米替林伟哥和硝酸盐NSAID/阿司匹林和华法令拮抗作用:两种药物具有相反的药理作用β阻断剂和β激动剂纳络酮和鸦片剂间接作用:一种药物的作用可能改变另外一种药物的作用利尿磺胺和地高辛第6页，共38页，2023年，2月20日，星期五5－羟色胺综合征精神状态的改变肌阵挛发汗震颤

不安反射亢进战栗第7页，共38页，2023年，2月20日，星期五药代动力学药物相互作用一种或多种目标药物的基本参数的改变吸收:生物利用度分布:蛋白结合率代谢:CYP450清除:肾脏第8页，共38页，2023年，2月20日，星期五%蛋白结合率 80 94 99 95 77达峰时间(hour) 3-4 6-8 6-8 2-8 2-8半衰期(hours) 35 24-72 25 20 15常用剂量(mg/d) 20-60 20-80 50-200 10-50 50-300吸收受进食影响 No No Yes No No线性药代动力学 Yes No Yes No No吸收(%) ~100 80 44 64 94VanHarten.ClinPharmacokinet,1993.Preskorn.ClinPharmacokinet,1997.Dataonfile,ForestLaboratories,Inc.Preskorn.JClinPsychiatry,1993.西酞普兰

氟西汀舍曲林

帕罗西汀

氟伏沙明不同SSRI的药代动力学比较SSRIs中，西酞普兰蛋白结合率适中，吸收率好，呈线性药代动力学第9页，共38页，2023年，2月20日，星期五涉及药物安全性P450酶与药物相互作用第10页，共38页，2023年，2月20日，星期五涉及药物安全性50种同功酶,5种最重要的包括多种氧化酶肝脏平滑内质网胃肠道粘膜，与P-糖蛋白相关肾,肺,皮肤,脑遗传多态性(家族,人种)区别在于…对不同物质亲和力不同竞争性抑制表达，诱导活性对特定药物的持续活性CYP450系统第11页，共38页，2023年，2月20日，星期五P450酶活性缺失有些P450酶(如CYP2D6和CYP2C19)的活性存在二态性分布，即遗传多态性酶活性表型(phenotype)强代谢者(extensivemetabolisers,EM)（ultra-extensivemetabolisers，UM）弱代谢者(poormetabolisers,PM)酶的基因型(genotype)PM的代谢缺陷属于常染色体隐性遗传第12页，共38页，2023年，2月20日，星期五涉及药物安全性药物相互作用的历史认识CYP450同功酶的历程Vaughan1988–氟西汀+TCA’s临床意义心脏危险性–2D6–TCA’s,抗心律不齐药物第13页，共38页，2023年，2月20日，星期五第14页，共38页，2023年，2月20日，星期五StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)消化道药物血流原型药经生物转化药物CYP450第15页，共38页，2023年，2月20日，星期五1A22D62C92C193A41=族

A=亚型1=基因产物StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第16页，共38页，2023年，2月20日，星期五1A2消化道血流去甲基化作用StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)=NRI=SRI=氯米帕明=去甲基氯米帕明MeMeMeMeMeMeMe第17页，共38页，2023年，2月20日，星期五1A2=氟伏沙明StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第18页，共38页，2023年，2月20日，星期五1A2消化道血流=茶碱StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第19页，共38页，2023年，2月20日，星期五与CYP1A2有关的个案氟伏沙明和西咪替丁抑制CYP1A2，不应与下述药物合用：茶碱氯氮平第20页，共38页，2023年，2月20日，星期五2D6消化道血流=TCAStahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)OHOHOH第21页，共38页，2023年，2月20日，星期五2D6=氟西汀、帕罗西汀StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第22页，共38页，2023年，2月20日，星期五2D6消化道血流=TCA应避免与帕罗西汀、氟西汀合用无羟基化作用StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第23页，共38页，2023年，2月20日，星期五3A4消化道血流=西沙比利安定、阿普唑仑、三唑仑StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)底物无活性底物第24页，共38页，2023年，2月20日，星期五3A4消化道血流=酮康唑，

红霉素，

氟伏沙明，氟西汀，尼法唑酮，不能与阿司米唑西沙比得同时用，造成毒性反应，抑制剂StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第25页，共38页，2023年，2月20日，星期五消化道血流3A4急性=卡马西平长久使用需要加大剂量，应避免与氟西汀、氟伏沙明尼法唑酮合用StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)3A4消化道血流长期第26页，共38页，2023年，2月20日，星期五与CYP3A4有关的个案由于对CYP3A4的抑制，奈法唑酮、氟伏沙明和氟西汀不应与下述药物合用：特非那定和阿司咪唑(息斯敏)西沙必利阿普唑仑、三唑仑卡马西平第27页，共38页，2023年，2月20日，星期五1A2吸烟者需要加大药物剂量，突然戒烟需要减低药物剂量血流第28页，共38页，2023年，2月20日，星期五SRISSRIStahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第29页，共38页，2023年，2月20日，星期五与5－HT以外的受体发生作用常常导致副反应增加药物与受体的相互作用第30页，共38页，2023年，2月20日，星期五SRINRIDRI5HT2Cm-AChNOSCYP2D61A2CYP3A4SSRIStahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第31页，共38页，2023年，2月20日，星期五SRIcitalopramStahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)西酞普兰第32页，共38页，2023年，2月20日，星期五西酞普兰引起的药物相互作用最少1.GreenblattDJetal,19983.顾牛范精神医学新进展代谢酶(常见底物)氟西汀（去甲氟西汀）舍曲林（去甲舍曲林）帕罗西汀氟伏沙明西酞普兰（去甲基代谢物）CYP1A2咖啡因，氯氮平，丙咪嗪，＋（＋）＋（＋）＋＋＋＋＋（0）CYP2C9甲苯磺丁脲＋＋（＋＋）＋（＋）＋＋＋0（0）CYP2C19华法令，甲苯磺丁脲＋/＋＋（＋/＋＋）＋/＋＋（＋/＋＋）＋＋＋＋0（0）CYP2D6抗心律失常药，b受体阻滞剂，抗精神病药，阿片类，三环类＋＋＋（＋＋＋）＋（＋）＋＋＋＋0（＋）CYP2E1茶碱，乙酰氨基酚，乙醇－（－）－（－）－－0（0）CYP3A4钙通道阻滞剂，华法令，大环内酯类抗生素，抗组胺药＋（＋＋）＋（＋）＋＋＋0（0）0=少或无抑制;+=轻度抑制;++=中度抑制;+++=强抑制;-=不详第33页，共38页，2023年，2月20日，星期五AllSSRIshavebeenassociatedwithincreasedTCAlevelsFluoxetine20mg/day1Nortriptylinelevel110%from77ng/mlto162ng/ml(n=1)Desipraminelevel375%from133ng/mlto632ng/ml(n=1)Paroxetinelevel20mg/day1Desipraminelevel106%Sertraline50mg/dayDesipraminelevel58%from152ng/mlto240ng/ml(n=1)2Desipraminelevel150%from44ng/mlto108ng/ml1.Vaughan1988;2.Preskorn1993;3.Lydiardetal1993;4.Barrosetal1994第34页，共38页，2023年，2月20日，星期五案例1：氟西汀＋利培酮患者：女性，15岁，精神病性抑郁。首先给予利培酮0.25mg/天，一周后无不良反应，加上氟西汀20mg/天。随后的3周，患者的精神病性和抑郁症状逐渐改善。但是在氟西汀加用一个月后，患者出现泌乳，直到将利培酮的剂量减少到隔日0.25mg。精神科医生将氟西汀换成西酞普兰（喜普妙）20mg/天，3周后泌乳消失。同时，在整个过程中，没有出现任何运动障碍。(S.Ruths,personalcommunication,August2002)第35页，共38页，2023年，2月20日，星期五分析利培酮是2D6酶和3A4酶的底物（DeVaneandNemeroff2001).氟西汀（和其活性代谢产物－－去甲氟西汀）是2D6酶的强抑制剂和3A4的中等强度抑制剂（Greenblattetal.1999;StevensandWrighton1993)。因此，氟西汀的使用显著的削弱了利培酮通过2D6酶和3A4酶的代谢，导致利培酮的血浆水平增高（即使利培酮的剂量未增加）。利培酮的血浆水平增加导致D2受体的过度阻断(丘脑)结节-漏斗部多巴胺通路，引起泌乳。EPS较少可能因为患者的(丘脑)结节-漏斗部多巴胺通路比黑质纹状体多巴胺通路对D2的阻断更敏感。撤换氟西汀，换用西酞普兰（对P450酶无明显的抑制作用，BrosenandNaranjo2001）使得利培酮的血浆水平恢复到基线水平。因此，缓解了泌乳现象。目前有关氟西汀合并利培酮的研究显示，平均导致利培酮活性成分的血浆水平增加75％（Spinaetal.2002）。第36页，共38页，2023年，2月20日，星期五案例2：氟西＋文拉法新患者：女性，23岁有melancholicmajordepression，给予氟西汀60mg/天，效果甚微。精神科医生决定换用文拉法新（Effexor）。停用氟西汀3天后，使用文拉法新缓释剂，150mg/天。3天后患者出现肌阵挛，同时有面红，腹泻和发烧。随