慢乙肝患者长期管理的重要性

慢乙肝患者长期管理的重要性第1页，共51页，2023年，2月20日，星期五慢乙肝防治现状及长期管理的必要性乙肝疫苗及长期抗病毒治疗的获益初始联合治疗的认识第2页，共51页，2023年，2月20日，星期五≥8%HBsAg分布区域2–7%HBsAg分布区域<2%HBsAg分布区域慢乙肝患者的复杂性AdaptedfromLiawY-F,etal.AntiviralTherapy2010;15(suppl3):25–33.基因型分布A,C,B,D,GFF,HA,DFEAGDA,DA,DDDDDDDC,DB,cCBCCCB,CB,CB,cA,c较大的字体代表占优势的基因型第3页，共51页，2023年，2月20日，星期五全球肝癌发病率第4页，共51页，2023年，2月20日，星期五BureauofHealthPromotionAnnualReport,20092007年导致死亡的十大病因第5页，共51页，2023年，2月20日，星期五HCC的发生率随年龄的增长而增加第6页，共51页，2023年，2月20日，星期五亚太地区是HCC的高发区JournalofGastroenterologyandHepatologyVol.24,No.3,March2009第7页，共51页，2023年，2月20日，星期五台湾HCC发生率的长期趋势:

男性

vs.女性

(1979-2006)男性女性HBV第8页，共51页，2023年，2月20日，星期五慢性乙肝初治患者用药情况调查拉米夫定50万例恩替卡韦30万例干扰素(Peg-IFN,IFN)30万例替比夫定10万例其他5万例中药50万例阿德福韦酯35万例慢性乙肝患者：抗病毒治疗：中药及其他：2000～3000万例185万例55万例2008年对12个1-2级城市2500例初治慢性乙肝患者用药情况调查慢性乙肝抗病毒治疗任重而道远！国产阿德福韦酯（两种）各15万例第9页，共51页，2023年，2月20日，星期五350,000,000慢性乙肝感染者1每年748,000例新发病例2每年21,000例移植手术31.EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol.2009;50:227–42.2.Yang,JD.andRoberts,LR,NatureReviews:Gastroenterology&Hepatology.2010;7:448–58.3.Shimazono,Y.BullWorldHealthOrgan.2007;85:955–62.HBV炎症疾病进展肝衰竭肝癌肝移植死亡肝移植死亡HBVDNA仍是导致慢乙肝疾病进展

的主要原因第10页，共51页，2023年，2月20日，星期五治疗目标是什么？慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-16LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.

EASL.JHepatol2009;50:227–242.LokASF,etal.HEPATOLOGY,2009第11页，共51页，2023年，2月20日，星期五慢性乙型肝炎治疗的长期目标：

持续改善患者的生活质量、预防疾病进展以延长生存时间1.KeeffeE.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315–1341.2.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2:263–283.3.LokASF&McMahonBJ.Hepatology2009;50:1–36.第12页，共51页，2023年，2月20日，星期五慢乙肝抗病毒需要长期治疗，并从治疗

初始即有详尽的考虑年龄5070+403060长期抗HBV治疗=伴随治疗进入老年阶段1.RiskFactorsforCardiovascularDisease.InternationalDiabetesFederation.Availableat:/Risk_Factors.[AccessedMar.2011].2.Li-NgM,etal.DigLiverDis2007;39:549–56.3.CooneyD,etal.ClinGeriatricMed2009;25:221–33.

4.MotaA,etal.Alcohol2010;44:149–56.5.EigenbrodtML,etal.AmJEpidemiol2001;153:1102–11.

6.MohammadiM,etal.VirologyJournal2009;6:202.7.OfficeforNationalStatistics.GeneralLifestyleStudy2008.Availableat:.uk/downloads/theme_compendia/GLF08/GLFSmoking&DrinkingAmongAdults2008.pdf.[AccessedMar.2011].8.EvansJL,etal.DrugAlcoholDependence2009;101:152–57.9.GalaiN,etal.AmJEpidemiol2003;158:695–704.酒精5妊娠合并其他感染6吸烟7静脉注射吸毒8,9心血管疾病风险1合并症2合并用药3酒精4其他严重疾病第13页，共51页，2023年，2月20日，星期五慢乙肝防治现状及长期管理的必要性乙肝疫苗及长期抗病毒治疗的获益初始联合治疗的认识第14页，共51页，2023年，2月20日，星期五台湾慢性病毒性肝病之防治HBV疫苗接种（自1986始）。乙肝及丙肝治疗纳入医保（自2003始）。其他（血液筛查,宣传安全性行为,降低危害,等等).第15页，共51页，2023年，2月20日，星期五台湾HBsAg携带率（年龄分布）：

三组队列第16页，共51页，2023年，2月20日，星期五

中国HBsAg携带率明显降低第17页，共51页，2023年，2月20日，星期五00.200.400.606-910-14年龄HCC(10-5/年)1984年前出生Changetal,JNCI疫苗接种计划前后不同年龄HCC发生率*15-191984年后出生*自1984年始，对婴儿进行HBV免疫接种.0.490.160.560.600.200.21第18页，共51页，2023年，2月20日，星期五Ageinyears020406080100120140<=2021-2526-3031-3536-4041-4546-5051-5556-6061-6566-7071-7576-80>80HCC患者数目（例）HBsAg(+)Anti-HCV(+)NTUHHCC患者年龄及HBsAg/核心抗体

感染状况分布(1996~2000)第19页，共51页，2023年，2月20日，星期五台湾男性HCC患病率及死亡率略微下降YouSL,CLChen,PJChen(unpublished)第20页，共51页，2023年，2月20日，星期五年龄校正后台湾女性HCC发病率及死亡率第21页，共51页，2023年，2月20日，星期五台湾慢性肝病及HCC发病率降低计划CHB/CHCtreatmentin2003第22页，共51页，2023年，2月20日，星期五十年之后达到每年死于慢性肝炎/肝硬化人数自5600人降到2700人。而肝细胞癌自7500人降为6000人慢性肝炎和肝硬化自十大死因之第七/八位,下降到十大死因之外肝细胞癌自癌症死因中之首位或次位,降到第三或第四位目标：台灣慢性肝病之年死亡率十年減半第23页，共51页，2023年，2月20日，星期五致谢疾病管制局国民健康局健保局台湾大学陈定信教授高嘉宏教授刘俊人教授陈祈玲副教授赖美淑教授台北医学大学蒲若芳博士中研院游山林博士第24页，共51页，2023年，2月20日，星期五HBV感染Naïve或再生肝细胞(●)+30%

依靠机体免疫或细胞更新清除感染肝细胞-30%感染肝细胞(●)75%肝脏中慢性乙型肝炎病毒(●+●)=75%肝脏中慢性乙型肝炎病毒第25页，共51页，2023年，2月20日，星期五HBV聚合酶抑制剂—核苷（酸）类似物NA调节免疫应答(-)直接抗病毒效应(+++)第26页，共51页，2023年，2月20日，星期五IFN/Peg-IFN,具备双重作用的免疫

调节药物IFN调节免疫应答(++)直接抗病毒效应(+)第27页，共51页，2023年，2月20日，星期五CHB治疗药物一览原研药化学名商品名厂家乙肝获批年份InterferonalfaINTRON®AROFERON®ScheringHoffmanLa-Roche1991LamivudineZEFFIX®GlaxoSmithKline1998AdefovirdipivoxilHEPSERA™GlaxoSmithKline2002EntecavirBARACLUDE™Bristol-MyersSquibb2005Peginterferonalfa-2aPEGASYS®HoffmanLa-Roche2005TelbivudineSEBIVO™Novartis2006TenofovirVIREAD™GileadSciences2008第28页，共51页，2023年，2月20日，星期五NUCs(n=436)安慰剂

(n=215)ITTpopulation肝疾病恶化比例月NUCs安慰剂21%9%p=0.001廖等，NEJM2004长期使用NUCs可延缓肝病进展第29页，共51页，2023年，2月20日，星期五IFN治疗慢乙肝患者

发生HCC的风险总体降低Relativeriskreduction34%amongIFN-treatedpatients.SungJ,etal.AlimPharmTherap.2008;1067-1077.Favorstreatment

Favorsnotreatment0.010.11101001000OverallN=2742Lin,2007,N=466Truong,2005,N=62Yuen,2001,N=411Tankijvanich,2001,N=139Papatheodoridis,2001,N=404Mazzella,1999,N=64DiMarco,1999,N=302Krosgaard,1998,N=308Ikeda,1998,N=313Brunetto,1998,N=146Benvegnu,1998,N=37Fattovich,1997N=99AdjustedOddsRatio(95%CI)第30页，共51页，2023年，2月20日，星期五核苷类药物治疗慢乙肝患者

发生HCC的风险总体降低Favorstreatment

Favorsnotreatment0.010.1110100Total,N=2023Eun,2007,N=222Papatheodoridis,2005,N=396Matsumoto,2005,N=754Liaw,2004,N=651AdjustedOddsRatio(95%CI)SungJ,etal.AlimPharmTherap.2008;1067-1077.Relativeriskreduction78%amongnuc-treatedpatients.第31页，共51页，2023年，2月20日，星期五WangVW.ClinicalGastroenterologyandHepatology,2009;1113-1120组织学应答与乙肝患者长期预后

最为相关组织学应答+显著影响慢性乙肝患者长期生存率无肝脏相关事件生存率P=0.005有组织学应答无组织学应答长期随访患者数无应答者有应答者生化和组织学应答，尤其是纤维化逆转与慢性乙肝患者肝脏相关并发症密切相关+组织学应答定义为炎症坏死评分下降≥2分且纤维化分级未上升第32页，共51页，2023年，2月20日，星期五慢乙肝长期抗病毒治疗与肝组织学改善ChangTT,etal.Hepatology2010;52:886-893Knodell坏死性炎症评分*长期治疗年限平均6年（3-7年）Ishak纤维化评分ETV全球临床数据—坏死性炎症及纤维化评分改善显著第33页，共51页，2023年，2月20日，星期五慢乙肝长期抗病毒治疗与肝组织学改善组织学改善定义为：Knodell坏死性炎症评分下降≥2分且肝纤维化无恶化（恶化定义为Knodell纤维化评分升高≥1分）纤维化改善的定义为：Knodell纤维化评分下降≥1分。OsamuYokosuka,etal.JofHepatol2010；52:791-799Knodell坏死性炎症评分Knodell纤维化评分ETV治疗ETV治疗ETV日本临床数据—坏死性炎症及纤维化评分改善显著第34页，共51页，2023年，2月20日，星期五慢乙肝防治现状及长期管理的必要性乙肝疫苗及长期抗病毒治疗的获益初始联合治疗的认识第35页，共51页，2023年，2月20日，星期五长期治疗获益最大化

影响药物选择的三个主要因素1.EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol2009;50:227–42;

2.LokASF&McMahonBJ.AASLDpracticeguidelines.ChronichepatitisB:Update2009.Availableat/practiceguidelines/Pages/NewUpdatedGuidelines.aspx.[AccessedMar.2011].强效“恩替卡韦和替诺福韦强效抑制HBV，并具有高耐药基因屏障。可作为一线单药治疗的信心之选。(A1).”1低耐药“恩替卡韦和替诺福韦强效抑制HBV，并具有高耐药基因屏障。可作为一线单药治疗的信心之选。(A1).”1安全性“在选择抗病毒药物的一线用药时，应考虑药物的疗效和安全性，以及耐药风险.”2第36页，共51页，2023年，2月20日，星期五Sungetal.

JHepatol2008;Abstract.LAM+ADV初始联合与LAM单药治疗

CHBHBeAg阳性第37页，共51页，2023年，2月20日，星期五LVD+ADV联合治疗HBeAg阳性初治患者，抗病毒疗效不强于LVD单药治疗Sungetal.

JHepatol2008;Abstract.核苷(酸)类似物联合没有累加或协同作用-6-5-4-3-2-100481216202428323640444852疗程(周)*llod<200拷贝/ml(PCR–RocheCOBASAMPLICOR)-4.8-5.4HBVDNA变化中位数（log10拷贝/ml）拉米夫定+阿德福韦拉米夫定+安慰剂拉米夫定+阿德福韦(排除YMDD变异)拉米夫定+安慰剂

(排除YMDD变异)第38页，共51页，2023年，2月20日，星期五核苷(酸)类似物联合不能减少或防止

耐药的发生LAM+安慰剂,%(n=57)LAM+ADV,%(n=54)HBeAg血清转换2013HBeAg消失2419持续病毒突破*4017PCR法测得HBVDNA阴性†1426ALT复常4147发生YMDD突变的患者比例4315*定义为2次或2次以上连续测得HBVDNA自最低点增加1log(至少有一次检测结果>104)，最后一次检测结果的评价标准一致。

†Roche,Cobas,LLOD200拷贝JournalofHepatology48(2008)728–735.

LVD联合ADV治疗104周的疗效和耐药情况第39页，共51页，2023年，2月20日，星期五HuangJF,YuML,etal.,AlimentPharmacolTher.2007;25:1029-37.Hepatology48(2008)1062–1069.HIV/HBV重叠感染患者的联合治疗第40页，共51页，2023年，2月20日，星期五HBV-DNA下降情况Hepatology48(2008)1062–1069.第41页，共51页，2023年，2月20日，星期五Hepatology48(2008)1062