抗血管生成治疗新策略

抗血管生成治疗新策略第1页，共46页，2023年，2月20日，星期五内容曾经晚期NSCLC治疗的现状与思考现在抗血管生成药物的作用机制及联合用药未来不同抗血管药物的未来发展第2页，共46页，2023年，2月20日，星期五内容曾经晚期NSCLC治疗的现状与思考现在抗血管生成药物的作用机制及联合用药未来不同抗血管药物的未来发展第3页，共46页，2023年，2月20日，星期五历史数据：2000年初期化疗达到治疗瓶颈StudyDrugsPts%,/St.IV%/ORRMST%/1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.37.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb20120520181818230303373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb404408402676767253224414638JMDBCis/Gem8637628.210.341.9Cis/Pem8627630.610.343.5Tax:泰素,Gem:健择,Txt:泰索帝,Vnr:诺维本8-10月30-40%20~30%第4页，共46页，2023年，2月20日，星期五ORRw/TKI(%)DCRw/TKI(%)MedianPFS(mos)PFSHR(95%CI)1.Zhouetal.ESMO2010;2.Moketal.NEJM2009;3.Leeetal.WCLC2009;4.Mitsudomietal.LancetOncol2010;5.Maemondoetal.NEJM2010；6.WuYL,etal.2013ASCOAbstract8016.

OPTIMAL1IPASS2WJTOG34054

NEJ0025EURTAC82.996.313.10.16(0.10–0.26)7(0.25–0.54)71.28(0.36–0.64)0.33(0.20–0.54)73.789.510.80.30(0.22–0.41)n=82n=173n=132n=86n=114TKI药物的出现仅为NSCLC突变患者治疗带来突破LUX-Lung666.992.611.00.28(0.20–0.39)n=364第5页，共46页，2023年，2月20日，星期五内容曾经晚期NSCLC治疗的现状与思考现在抗血管生成药物的作用机制及联合用药未来不同抗血管药物的未来发展第6页，共46页，2023年，2月20日，星期五回到目录抗血管生成药物是否能对NSCLC非鳞患者疗效整体提升？

——从肿瘤血管微环境谈起第7页，共46页，2023年，2月20日，星期五Kooetal.JClinOncol2012血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF受体(VEGFR)

以及抑制VEGF信号传导的治疗策略第8页，共46页，2023年，2月20日，星期五VEGF高表达降低早期腺癌患者的生存病人生存率

(%)Time(months) 0 12 24 36 48 60 72 84 VEGF-A-negativetumours‡(n=39)VEGF-A-positivetumours‡(n=46)Nakashima,MedSciMonit2004‡IntratumoralVEGF-Aexpression

measuredbyIHC100806040200p=0.0002第9页，共46页，2023年，2月20日，星期五与传统治疗相比，

贝伐珠单抗通过多项作用从而提高疗效1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM20066.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes200511.JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002

15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010

19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009退化现有肿瘤血管系统1–3抑制新生血管生长1–3,8持续提高缓解率4–7持续控制肿瘤生长8–10延长PFS及OS11肿瘤血管正常化使血管的排列、大小和功能正常化11第10页，共46页，2023年，2月20日，星期五回到目录抗血管生成治疗的临床疗效及安全性第11页，共46页，2023年，2月20日，星期五化疗联合贝伐珠单抗:2项III期研究的设计Sandler，NEJM2006;Reck，JCO2009PDPDPD安慰剂(15mg/kg)+

CGx6贝伐珠单抗(15mg/kg)3周一周期+CGx6(n=351)贝伐珠单抗(7.5mg/kg)3周一周期+CGx6(n=345)CPx6(n=444)PDPDE45991AVAiL2初治IIIB、IV期或复发非鳞癌NSCLC(n=878)贝伐珠单抗(15mg/kg)3周一周期+CPx6(n=434)安慰剂(7.5mg/kg)+

CGx62211BevBevBev初治IIIB、IV期或复发非鳞癌NSCLC(n=1，043)随机(n=347)CP=卡铂/紫杉醇CG=顺铂/吉西他滨主要目的：OS主要目的：PFS安慰剂第12页，共46页，2023年，2月20日，星期五化疗联合贝伐珠单抗:显著改善缓解率Sandler，NEJM2006;Reck，JCO2009第13页，共46页，2023年，2月20日，星期五E4599vsAVAIL研究：贝伐联合化疗PFS结果1.00DurationofPFS(months) 0 6 12 18 24 30ProbabilityofPFSBev15mg/kg+CPCPPFSinE4599HR=0.66p<0.001MedianPFS

Bev15mg/kgPFSinAVAiLDurationofPFS(months) 0 6 12 18 24 30Placebo+CGBev7.5mg/kg+CGBev15mg/kg+CGHR=0.75p=0.003MedianPFS

Bev7.5mg/kgHR=0.82p=0.03MedianPFS

Bev15mg/kg1.00Sandler,NEJM2006;Reck,JCO2009第14页，共46页，2023年，2月20日，星期五E4599:贝伐联合化疗OS结果 0 6 12 18 24 30 36 42时间(月)OS评价E4599全组人群

CP

(n=444)Bevacizumab

15mg/kg+CP

(n=434)HR

(95%CI)0.79

(0.67–0.92)pvalue0.003MedianOS(months)10.312.312.32months1.00.2010.3Sandler,NEJM2006第15页，共46页，2023年，2月20日，星期五安慰剂单药次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物（VEGF-A，VEGFR-2）探索性生物标志物：组织和血EGFR突变状态分层因素：性别，吸烟状态，年龄中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄≥18岁ECOGPS0-1n=276贝伐珠单抗15mg/kgd1卡铂AUC6d1

紫杉醇175mg/m2d13周方案,n=1386个周期随机进展紫杉醇/卡铂+安慰剂

d13周方案,n=1381:1进展主要终点:PFS通过与E4599研究的一致性，证实在中国人群中的疗效（HR临界≤0.83）**进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗ECOGPS=美国东部肿瘤协作组活动状态评分；EGFR=表皮生长因子受体；HR=风险比；ORR=客观缓解率OS=总生存期；PFS=无进展生存期；VEGF-A=血管上皮生长因子-A；VEGFR-2=血管上皮生长因子受体-2贝伐珠单抗单药一项来自中国的III期研究：BEYOND设计CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.第16页，共46页，2023年，2月20日，星期五一项来自中国的III期研究：BEYOND疗效OS数据尚不成熟（预计2014年公布)基线时血浆VEGF-A和VEGFR-2水平与贝伐珠单抗的有效性（PFS）无相关性低VEGF-A水平的HR为0.40(95%CI0.26–0.62)；高VEGF-A水平的HR为0.34(95%CI0.22–0.53)低sVEGFR-2水平的HR为0.37(95%CI0.24–0.56)；高sVEGFR-2水平的HR为0.40(95%CI0.26–0.62)CI=置信区间终点贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂(n=136)安慰剂+紫杉醇/卡铂(n=133)中位PFS，月9.26.5P值<0.0001ORR(95%CI)54%(45.4–62.9)26%(19.2–34.8)P值<0.0001疾病控制率(95%CI)95%(89.3–97.7)89%(81.8–93.3)中位缓解时间，月(95%CI)8.0(6.9–9.4)5.3(4.4–6.0)CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.第17页，共46页，2023年，2月20日，星期五HR=0.40(95%CI:0.29–0.54)

p<0.0001PFSestimate 0 5 10 15 20Time(months)1.0CP+placeboplaceboCP+BevBevZhou,etal.WCLC2013BEYOND研究全组人群PFSPFS第18页，共46页，2023年，2月20日，星期五BEYOND研究全组人群安全性分析未观察到新的安全性信号中位用药周期：贝伐珠单抗组为11.0；安慰剂组为8.0中位剂量强度：贝伐珠单抗组为96.8%；安慰剂组为96.0%事件，n(%)贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂(n=141)安慰剂+紫杉醇/卡铂(n=133)3级以上AE94(67.0)81(61.0)严重AE19(13.0)17(13.0)因研究药物相关AE导致的治疗中止26(18.4)20(15.0)治疗相关死亡3(2.2)1(0.8)AE=不良事件CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.第19页，共46页，2023年，2月20日，星期五贝伐联合化疗显著提高ORR和DCRJO19907：Ichinose,etal.ECCOESMO2009；ATLAS:Miller,ASCO2009.Rochedataonfile;AVAPERL:Barlesi,EMCC2011.Rochedataonfile;E4599:Sandler,NEJM2006.Rochedataonfile;AVAiL:Reck,JCO2010.Reck,AnnOncol2009.研究及方案ORR(%)DCR(%)1LJO19907Bev+Carbo/Pac6194E4599Bev+Carbo/Pac35–AVAiLBev15mg+Cis/GemBev7.5mg+Cis/Gem353875SAiL（全球）Bev+doubletCT5289SAiL（中国）:Bev+Carbo/Pac6997ARIESBev+doubletCT––BEYONDBev+Carbo/Pac5495MainATLASBev+doubletCT3566AVAPERLBev+Cis/Pem→BevBev+Cis/Pem→Bev+Pem––PointBreakBev+Carbo/PacBev+Cabo/Pem3334–CTJO19907Carbo/Pac3171E4599Carbo/Pac1565AVAiLCis/Gem2271

33-69%66-97%15-31%65-71%第20页，共46页，2023年，2月20日，星期五

贝伐联合化疗“隐含”的疗效——更高的ORR为后续治疗带来更多机会研究初始治疗进入(随机)四周期“未-PD”（%）SATURN一线含铂双药化疗四周期1949(889)46%P=0.0001ATLAS贝伐联合化疗一线含铂双药四周期1160(768)66%数据来自SATURN和ATLAS研究第21页，共46页，2023年，2月20日，星期五一线贝伐珠+化疗

稳定一致的OS均超过1年，超越传统化疗的8-10个月1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.AnnOncol20103.Crinò,etal.LancetOncol2010;4.Wozniak,etal.ASCO2010

E4599

AVAiL2AVAiL2SAiL3 ARIES4

PointBreak*

PointBreak*

中位OS(月)18126012.313.613.414.613.3*12.613.4第22页，共46页，2023年，2月20日，星期五贝伐珠单抗已确立良好的安全性资料：

在不同临床研究的>5,000例

NSCLC患者中1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2009;3.Crinò,etal.LancetOncol2010

4.Jahanzeb,etal.ECCOESMO2009;5.Wozniak,etal.ASCO2010特别关注的3级不良事件

出血 肺出血/咯血 高血压 蛋白尿

(所有类型)

患者

(%)3020100E45991(15mg/kg)AVAiL2(7.5mg/kg)AVAiL2(15mg/kg)SAiL3ARIES4,5第23页，共46页，2023年，2月20日，星期五抗血管生成治疗的临床疗效及安全性总结贝伐珠单抗独特的作用机制能有效提升所有非鳞癌患者的疗效，是唯一已证实一线与化疗联合治疗非鳞癌有获益的抗血管生成制剂，未观察到新的安全性信号多个研究证实贝伐珠联合化疗为非鳞癌患者带来最高的ORR/DCR，更多的患者能接受后续治疗，延长无进展生存期和总生存BEYOND研究证实了贝伐联合含铂化疗一线治疗中国非鳞非小细胞肺癌患者可以带来更长的PFS第24页，共46页，2023年，2月20日，星期五对于EGFR突变患者贝伐珠单抗的疗效是否更优越？第25页，共46页，2023年，2月20日，星期五7.912.4Time(months)0 5 10 15 20PFSestimate1.00.20.0Carbo/Pac+BevBev:EGFRMut+(n=23)Carbo/Pac+PlPlacebo:EGFRMut+(n=17)Zhou,etal.WCLC2013HR=0.27(95%CI:0.12–0.63)

贝伐联合化疗：BEYOND治疗EGFR突变亚组PFS结果PFSBEYOND研究的亚组分析提示：EGFR突变阳性作为预后因素，贝伐珠单抗对EGFR突变患者疗效更优，无进展生存时间12.4月，较传统化疗提高4.5月第26页，共46页，2023年，2月20日，星期五PFS(primaryendpoint)0.20.00 5 10 15 2017 11 1 0 050 25 0 0 023 17 8 2 062 49 20 1 0StudyMonthnatriskPl+CP:EGFRMut+Pl+CP:EGFRWTBv+CP:EGFRMut+Bv+CP:EGFRWTPFS（主要终点）1.00.20.00 5 10 15 2017 11 1 0 050 25 0 0 023 17 8 2 062 49 20 1 0时间（月）处于风险中患者安慰剂+紫杉醇/卡铂：EGFR突变型安慰剂+紫杉醇/卡铂：EGFR野生型贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂：EGFR突变型贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂：EGFR野生型12.4基于EGFR状态分层的PFS第27页，共46页，2023年，2月20日，星期五Unblind

atPD贝伐珠单抗

15mg/kg+厄洛替尼

150mgtoPDNon-PDn=768进展后治疗贝伐珠单抗

15mg/kg

+安慰剂至

PD11未经化疗IIIB或

IV期

NSCLCECOGPS0–1(n=1,160)化疗*

x4+贝伐珠单抗*Carbo/paclitaxel;cis/vinorelbine;carboorcis/gemcitabine;carboorcis/docetaxelPD=progressivedisease研究终点T+P

(N=317)T+A

(N=319)HR(PValue)mOS*13.6mos14.4mos0.90(P=0.3534)mPFS(Inv)3.7mos4.8mos0.71(P<0.001)JohnsonBE,etal.JClinOncol.2013;31(31):3926-34.EGFR+T+P(N=25)T+A(N=27)PFSHR=0.44OSHR=0.46贝伐联合TKI：ATLAS(1stline)研究第28页，共46页，2023年，2月20日，星期五贝伐联合TKI：BeTa(2nd/3rdline)研究标准一线化疗或放化疗治疗后进展NSCLC患者（N=636）厄洛替尼150mg/d贝伐珠单抗15mg/kgd1q3w（n=319）厄洛替尼150mg/d安慰剂（n=317）治疗至疾病进展或毒性不耐受*主要终点：OS次要终点：PFS,客观缓解率(ORR),客观缓解持续时间,安全性,EGFR和Kras表达与疗效终点相关性评估RHerbstRS,etal.Lancet.2011;377(9780):1846-54.研究终点T+P

(N=317)T+A

(N=319)HR(PValue)mOS*9.2mos9.3mos0.97(P=0.7583)mPFS(Inv)1.7mos3.4mos0.62

(P<0.0001)ORR(%)6.212.6Erl+PErl+BevSamplesizeEGFR+EGFR-1815212173PFS

EGFR+EGFR-9.7m1.6m17.1m2.9mOSEGFR+EGFR-20.29.1mNA8.1m第29页，共46页，2023年，2月20日，星期五

JO25567

厄洛替尼联合贝伐珠单抗一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究

同样证实了贝伐珠单抗在EGFR突变阳性患者中卓越的疗效

2014ASCO速递第30页，共46页，2023年，2月20日，星期五主要终点：PFS(独立审核基于RECIST1.1标准)次要终点：OS、肿瘤缓解，QoL、安全性探索性终点：生物标志物评估N=150既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC*活化EGFR突变*19号外显子缺失21号外显子L858R年龄≥20岁ECOGPS0-1无脑转移EB联合治疗组厄洛替尼150mgqd+贝伐珠单抗15mg/kgq3wN=75E单药治疗组厄洛替尼150mgqdN=75R1:1PDPD分层因素：性别，吸烟状态临床分期EGFR突变类型KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.贝伐联合TKI：JO25567研究第31页，共46页，2023年，2月20日，星期五JO25567主要终点PFS：独立评估EB(n=75)中位PFS=16.0个月E(n=77)中位PFS=9.7个月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间(月)PFS1.0000.84812162024289.716.0KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.第32页，共46页，2023年，2月20日，星期五JO25567肿瘤客观缓解情况EB(n=75)E(n=77)P值*CR(%)41-PR(%)6562-SD(%)2925-PD(%)08-NE(%)14-ORR(%)69640.4951DCR(%)99880.0177自基线肿瘤体积变化(%)缓解(CR或PR)未缓解(SD，PD或NE)6040200-20-40-60-80-1006040200-20-40-60-80-100自基线肿瘤体积变化(%)EB联合E单药中位缓解持续时间：EB组13.3个月vs.E组9.3个月KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.第33页，共46页，2023年，2月20日，星期五JO25567治疗暴露情况EB(n=75)E(n=77)厄洛替尼

治疗周期(中位)431(21-837)254(18-829)天

剂量强度(平均)123.7126.5mg/天

由于AE停药12(16%)14(18%)n

(%)贝伐珠单抗治疗周期(中位)325(1-815)16(1-39)--天周期数由于AE停药31(41%)-n(%)KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.第34页，共46页，2023年，2月20日，星期五安全性事件（发生率>20%）所有级别≥3级AEEB(75)E(77)EB(75)E(77)皮疹74(99%)76(99%)19(25%)15(20%)腹泻61(81%)60(78%)1(1%)1(1%)高血压57(76%)10(13%)45(60%)8(10%)甲沟炎57(76%)50(65%)2(3%)3(4%)皮肤干燥56(75%)45(59%)2(3%)0(0%)出血事件54(72%)22(29%)2(3%)0(0%)口腔炎47(63%)46(60%)1(1%)2(3%)蛋白尿39(52%)3(4%)6(8%)0(0%)皮肤瘙痒34(45%)32(42%)1(1%)0(0%)肝功能异常33(44%)39(51%)6(8%)14(18%)体重减轻

33(44%)19(25%)0(0%)0(0%)食欲减退26(35%)26(34%)1(1%)1(1%)味觉障碍20(27%)17(22%)0(0%)0(0%)鼻咽炎20(27%)15(20%)0(0%)0(0%)便秘17(23%)15(20%)0(0%)1(1%)KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.第35页，共46页，2023年，2月20日，星期五贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗突变患者的疗效优越Chen,etal.AnnOncol2013;Costa,etal,ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013(abstP111-021);Goto,etal.LungCancer2013;Maemondo,etal.NEnglJMed2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol2013.KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.厄洛替尼吉非替尼阿伐替尼JO25567mPFS第36页，共46页，2023年，2月20日，星期五

贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药相比，无进展生存时间有显著的临床相关的延长：mPFS9.7vs16个月

联合治疗组ORR达69%，DCR达99%

JO25567研究未发现新的安全性事件

EGFRMut+N=118R厄洛替尼150mg/d厄洛替尼150mg/d+贝伐珠单抗15mg/kgq3wk尚需更多数据验证：ACCRU研究Ongoing首要终点：PFS贝伐联合TKI：JO25567研究总结第37页，共46页，2023年，2月20日，星期五贝伐珠单抗+化疗/TKI：全新和更优的治疗

NSCLC策略和理念抗血管生存治疗传统化疗/TKI直接作用于肿瘤细胞

NSCLCAvastin+化疗/TKI+更彻底地抑制肿瘤细胞，提高化疗/TKI的疗效退化和抑制肿瘤血管+改善肿瘤微环境Avastin+化疗/TKI+更彻底地抑制肿瘤细胞，提高化疗/TKI的疗效第38页，共46页，2023年，2月20日，星期五内容曾经晚期NSCLC治疗的现状与思考现在抗血管生成药物的作用机制及联合用药未来不同抗血管药物的未来发展第39页，共46页，2023年，2月20日，星期五未来治疗NSCLC的抗血管生成制剂制剂类型靶点状态贝伐珠单抗单抗VEGF已批准Ramucirumab单抗VEGFR-2III期Aflibercept融合蛋白VEGFIII期BIBF1120TKIVEGF-1/2/3;PDGFR-α/β，FGFR-1/2/3，Src，flt-3III期索拉非尼TKIVEGFR-2/3，PDGFR-β，Raf，flt-3，c-kitIII期舒尼替尼TKIVEGFR-1/2/3，PDGFR-α/β，c-kit，flt-3，RETIII期CediranibTKIVEGFR-1/2/3，PDGFR-β，FGFR-1，c-kitIII期MotesanibTKIVEGFR-1/2/3，PDGFR-β，c-kit，RETIII期PazopanibTKIVEGFR-1/2/3，PDGFR-α/β，FGFR-1/3，c-kitIII期AxitinibTKIVEGFR-1/2/3，PDGFR-βII期LinifanibTKIVEGFR-1/2/3，PDGFR-βII期CabozantinibTKIVEGFR2，MET，RETII期AdaptedfromBallas，OncoTargetsandtherapy，2011.第40页，共46页，2023年，2月20日，星期五PPPPPPPPPodarK,AndersonKC.Blood2005;105:1383–1395VEGFR-2VEGFR-1EndothelialCellAnti-VEGFRAntibodies(Ramucirumab)VEGFAnti-VEGFAntibodies(bevacizumab)SolubleVEGFRs(VEGF-Trap)Small-moleculeVEGFRinhibitors:Vatalanib(PTK787)Sunitinib(SU11248)Sorafenib(Bay43-9006)Vandetanib(ZD6474)AxitinibAZD2171BIBF1120VDAs(ASA404)未来治疗NSCLC的抗血管生成制剂第41页，共46页，2023年，2月20日，星期五REVEL：研究设计及结果(ITT人群)

MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006;

OS(%)时间(月)RAM+DOC(n=628)中位OS=10.5个月(9.5-11.2)PL+DOC(n=625)中位OS=9.1个月(8.4-10.0)002040608010061218243036HR=0.857(95%CI:0.751-0.979)P=0.0235ORR中位PFS腺癌亚组OSRAM+DOC22.9%4.5m11.1PL+DOC13.6%(P<0.001)3.0m(HR0.76P<0.0001)9.7(HR=0.84)Ramucirumab10mg/kg+多西他赛75mg/m2,q3wN=628治疗直至疾病进展或毒性不可耐受N=1253病理学证实的IV期NSCLC一线铂类基础化疗+/-维持治疗后ECOGPS0/1允许既往接受过贝伐珠单抗治疗R1:1安慰剂+多西他赛75mg/m2,q3wN=625主要终点：OS；次要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局第42页，共46页，2023年，2月20日，星期五IIIB/IV期*或复发NSCLC一线化疗失败后所有组织学类型ECOGPS0or1既往未行多西他赛或VEGF/VEGFR抑制剂**治疗无活动性脑转移Nintedanib200mgBIDPOd2-21+多西他赛75m