抗菌药物的合理应用讲义

抗菌药物的合理应用讲义第1页，共60页，2023年，2月20日，星期五内容提要“非手术病人抗菌药物使用情况调查表”评阅对抗菌药物的了解对疾病的了解对病原学资料的了解第2页，共60页，2023年，2月20日，星期五

“非手术病人抗菌药物使用情况调查表”评阅第3页，共60页，2023年，2月20日，星期五

对抗菌药物的了解第4页，共60页，2023年，2月20日，星期五

抗菌药物的分类第5页，共60页，2023年，2月20日，星期五按PK/PD分类

可将抗生素分为三类：1.时间依赖性药物：包括大多数β－内酰胺类抗生素、林可霉素类；2.浓度依赖性药物：包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类和二性霉素B等；3.与时间有关但抗菌作用持续时间较长的抗菌药物：如阿奇霉素等大环内酯类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。第6页，共60页，2023年，2月20日，星期五依据PK/PD抗菌药物分类浓度依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B多数β-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MICCmax/MIC

主要参数T>MIC和AUC/MIC主要参数 AUC/MIC

第7页，共60页，2023年，2月20日，星期五（一）时间依赖性抗菌药物

抗菌作用与同细菌接触时间密切相关该类药在大约4-5倍MIC时杀菌率处于饱和，更高的浓度也不可能产生更高的杀菌作用，且此类药无PAE或短PAE，故药物浓度低于MIC时细菌即快速恢复生长。所以要求给药间隔时间中血药浓度均高于MIC。因而对于半衰期短的药物需多次给药方能达到要求。最好的疗效评价参数是：T>MIC第8页，共60页，2023年，2月20日，星期五（二）浓度依赖性抗生素

影响其疗效的主要是药物的浓度，而与其作用时间关系不密切。对于此类药物在一定范围内可通过提高浓度来提高疗效，但超出一定范围可增加对机体的毒性反应。最好的疗效评价参数是：AUC/MIC90和Cmax/MIC90

对于此类药物可通过提高峰浓度和药时曲线下面积与最低抑菌浓度比值来提高临床疗效。对于革兰氏阴性菌需AUC/MIC90大于125，而Cmax/MIC90大于8-10，其抗菌效果较好，且也有减缓耐药性产生的作用。第9页，共60页，2023年，2月20日，星期五

抗菌药物的抗菌特点第10页，共60页，2023年，2月20日，星期五青霉素类

（一）天然青霉素类（二）耐酶青霉素（三）广谱青霉素第11页，共60页，2023年，2月20日，星期五（一）天然青霉素类代表青霉素G特点：1．杀菌作用强，毒性小；2．除G+球菌外，对阳性杆菌、阴性球菌及螺旋体效；3．窄谱，对肠道阴性菌无效；4．口服不吸收，对酸不稳定，不耐酶；5．约80%金葡菌对其不同程度耐药；6．有过敏反应，严重者发生过敏性休克。第12页，共60页，2023年，2月20日，星期五（三）广谱青霉素

1．氨基青霉素主要有氨苄西林、阿莫西林特点：（1）对青霉素G敏感菌的作用与青霉素G相似；（2）对G-杆菌作用超过青霉素G（目前耐药菌多，值得注意）；（3）对肠球菌有效；（4）不耐酶，对产β-内酰胺酶的金葡菌无效；（5）绿脓杆菌和克雷伯杆菌对其天然耐药。2．羧基青霉素主要有羧苄西林、替卡西林特点：抗菌谱与氨基青霉素相似，略逊于氨基青霉素，但对铜绿假単胞菌有一定抗菌作用。第13页，共60页，2023年，2月20日，星期五（二）耐酶青霉素

包括甲氧西林、苯唑西林、双氯西林、氯唑西林、氟氯西林，其中氯唑西林最好。特点耐酶，对β-内酰胺酶稳定，主要应用于耐青霉素酶的葡萄球菌感染。第14页，共60页，2023年，2月20日，星期五3．磺基青霉素主要有磺苄西林特点：抗菌谱与羧基青霉素相似，但对于绿脓杆菌和金葡菌作用略强于羧苄西林。4．酰脲类青霉素包括呋苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林；

目前认为是临床应用最有价值的一类青霉素。特点：（1）抗菌谱广；（2）抗菌作用强；（3）对青霉素G敏感的细菌作用与青霉素G相似，对肺炎链球菌的作用优于青霉素G和氨苄西林；（4）对常见的敏感性G-杆菌作用相似或优于氨苄西林；（5）对绿脓杆菌有强大抗菌作用；（6）具有较好的膜穿透作用；（7）与PBP-1、PBP-2及PBP-3均有较强结合作用；（8）对β-内酰胺酶不稳定，但相对稳定性超过其它类青霉素。目前国内/省内广泛应用的是哌拉西林。（氧哌嗪青霉素）第15页，共60页，2023年，2月20日，星期五头孢菌素类

迄今已有四代头孢菌素第16页，共60页，2023年，2月20日，星期五I代特点：1．G+抗菌作用强：Ⅰ代>Ⅱ代>III代2．对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定性：Ⅰ代〉Ⅱ代>III代3．对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定4．对绿脓杆菌与厌氧菌无效5．有不同程度的肾毒性其中，头孢唑林（先锋霉素V号）的应用价值最高。优点：（1）对G-均抗菌活性相对最高；（2）等克分子浓度时血清浓度最高；（3）半衰期最长，约2小时，每日两次应用即可。（其他药物约1/2小时）；（4）剂量相对应用较少。缺点：肾毒性相对较高，但较头孢II号为低。第17页，共60页，2023年，2月20日，星期五

Ⅱ代特点：1．提高了对阴性杆菌β-内酰胺酶的稳定性2．抗阴性杆菌的活性加强，但不如第三代3．对阳性球菌包括产酶耐药金葡菌仍保留抗菌活性，作用比III代头孢菌素强，但不如第一代4．对厌氧菌有一定作用，个别品种有较强作用5．对绿脓杆菌，肠球菌无效6．肾毒性比Ⅰ代头孢菌素低第18页，共60页，2023年，2月20日，星期五第三代头孢菌素

第三代头孢菌素

第19页，共60页，2023年，2月20日，星期五

Ⅲ代特点：1.对G阴性杆菌的β-内酰胺酶高度稳定2.有强大抗阴性杆菌作用，明显＞Ⅱ代＞Ⅰ代3.抗菌谱扩大，对铜绿假単胞与厌氧菌有不同程度作用4．对Ｇ+球菌抗菌作用不如Ⅰ代和Ⅱ代5．体内分布广，组织通透较好第20页，共60页，2023年，2月20日，星期五第四代头孢

IV代头孢菌素主要包括：头孢吡肟（cefepime）头孢匹罗（cefpirome）IV代特点：1.对G+菌包括产酶金葡菌有较高活性；2.对G-杆菌包括绿脓杆菌相当于第三代头孢；3.穿透细胞膜能力强；4.对β-内酰胺酶相当稳定，对ESBLs菌株可能有一定抗菌活性。第21页，共60页，2023年，2月20日，星期五β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂

羟氨苄青霉素+棒酸（2：1）

Augmentine安美汀氨苄青霉素+青霉烷砜（2：1）unasyn优立新替卡西林/棒酸

timentin特美汀头孢哌酮（先锋必）+青霉烷砜舒普深哌拉西林+三唑巴坦特治星第22页，共60页，2023年，2月20日，星期五

氨基甙类共同特点

1.以抗G-菌和金葡菌为特点的静止期杀菌剂，链球菌对该类抗生素不敏感。2.口服基本不吸收，碱性环境中作用最好,

缺氧情况下难达良好效果。3.被细菌产生之各种钝化酶灭活，其中以

丁胺卡那稳定性最好。4.不同程度的耳、肾毒性，以及神经肌肉接头阻滞作用。第23页，共60页，2023年，2月20日，星期五氟喹诺酮类

抗菌作用机制抑制细菌的DNA螺旋酶，从而影响DNA的正常形态与功能达到抗菌目的。特点：1.菌谱广，尤其G-杆菌，包括许多耐药菌；2.某些品种对细胞内生长的病原体（军团菌、分支杆菌、衣原体等）也有良好作用；3.细菌突变耐药发生率低；4.体内分布广，组织内，体液内可达有效浓度；5.口服吸收好，半衰期长，应用方便；6.部分品种具有抗结核菌作用；第24页，共60页，2023年，2月20日，星期五

关于呼吸喹诺酮

上世纪90年代上市10余种药物中有些种除保留了氟喹诺酮类的抗G－杆菌活性，其抗肺炎链球菌和厌氧菌活性显著提高，并且对多数非典型病原体亦具良好活性，因而被称为呼吸喹诺酮。主要有加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星。第25页，共60页，2023年，2月20日，星期五

大环内脂类抗菌药物特点：1.属窄谱抗生素；

2.本属内存在不完全交叉耐药性；

3.碱性环境内作用强；

4.组织内浓度高，但不易透过血脑屏障；部分品种具有很强的细胞内穿透作用；

5.多由胆汁排泄；

6.毒性低，胃肠道反应，静脉炎。第26页，共60页，2023年，2月20日，星期五

其中，阿奇霉素有较为广谱的抗菌活性，对下列病原菌具有体外抗菌活性：G+呼吸道病原菌G-呼吸道病原菌呼吸道非典型病原菌性传播疾病的病原菌其他肠道病原菌细胞内微生物第27页，共60页，2023年，2月20日，星期五第1类碳青霉烯类适用于刚入院感染患者的早期治疗抗假单胞菌革兰阴性杆菌活性低第2类碳青霉烯类适用于院内获得性感染具有抗假单胞菌和不动杆菌活性第3类碳青霉烯类具有抗MRSA的活性厄他培南亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南多利培南

(研究阶段)CS-023

(研究阶段)碳青霉烯类抗生素的分类

MRSA=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，（methicillin-resistantS.aureus）摘自ShahPM,IsaacsRDJAntimicrobChemother2003;52:538–542;ThomsonKS,SmithMolandEJAntimicrobChemother2004;54:557–562;

MoutonJWetalClinPharmacokinet2000;39:185–201.高效低耐药第28页，共60页，2023年，2月20日，星期五糖肽类万古霉素1.作用机制：抑制细菌细胞壁粘肽合成2.特点①对耐药金葡菌高度有效；②有较强的抗厌氧菌的作用；③血清半衰期较长（6小时），以原形自肾脏排出；④有一定的肾毒性，特别是与氨基糖苷类联合用药时容易出现肾毒性

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替考拉宁特点①对多重耐药革兰阳性菌显著的抗菌活性；②具有抗厌氧菌活性；③良好的组织渗透性；④90-95%与血浆蛋白结合，血清半衰期长，在组织中分布缓慢，需要给与负荷剂量；⑤良好的耐受性和安全性；⑥灵活简单的给药方案（静推、静滴、肌注均可，每天只需给药1次）第30页，共60页，2023年，2月20日，星期五

抗菌药物的体内分布代谢特点第31页，共60页，2023年，2月20日，星期五肺组织浓度细胞内浓度泌尿系统浓度脑脊液内浓度第32页，共60页，2023年，2月20日，星期五抗菌药物在特殊生理和病理状态下应用的基本原则第33页，共60页，2023年，2月20日，星期五

（一）肾功能减退患者应用抗菌药物的原则第34页，共60页，2023年，2月20日，星期五尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时，必须调整给药方案。根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物。根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法。第35页，共60页，2023年，2月20日，星期五

肾功能减退时抗菌药物的应用有以下情况

主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢，或经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物用于肾功能减退者时，维持原治疗量或剂量略减。主要经肾排泄，药物本身并无肾毒性，或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，肾功能减退者可应用，但剂量需适当调整。肾毒性抗菌药物避免用于肾功能减退者，如确有指征使用该类药物时，需进行血药浓度监测，据以调整给药方案，也可按照肾功能减退程度(以内生肌酐清除率为准)减量给药，疗程中需严密监测患者肾功能。第36页，共60页，2023年，2月20日，星期五主要经肾排泄的药物，其血半衰期可因肾功能减退而延长，因此血半衰期常作为调整用药的重要依据。肾功能减退时药物调整方法：

1.延长给药时间，每次药量不变（1）病者血清肌酐×正常给药间隔时间（2）半衰期（病）/半衰期（正）×正常给药间隔

2.药物减量，不延长给药时间（1）正常量/病人血清肌酐=病人所需量（2）按肾功能轻、中、重度减退时各给正常量的2/3-1/2，1/2-1/5，1/5-1/10肾功能第37页，共60页，2023年，2月20日，星期五第38页，共60页，2023年，2月20日，星期五

（二）肝功能减退患者应用抗菌药物的原则第39页，共60页，2023年，2月20日，星期五

目前各种肝功能试验尚不能确切反映肝脏对药物的代谢和清除功能。因此肝功能减退时抗菌药物的选用及剂量调整需要考虑肝功能减退对该类药物体内过程的影响程度以及肝功能减退时该类药物及其代谢物发生毒性反应的可能性。

第40页，共60页，2023年，2月20日，星期五肝功能减退时抗菌药物应用的几种情况主要由肝脏清除，肝功能减退时清除明显减少，但无明显毒性反应发生的药物，肝病时仍可正常应用，但需谨慎。治疗过程中需严密监测肝功能。如大环内酯类（不包括酯化物）、林可霉素、克林霉素。主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，清除减少时可导致毒性反应发生的药物，肝功能减退患者应避免使用，如氯霉素、利福平、红霉素酯化物等。经肝、肾两途径清除的药物，严重肝病患者尤其肝、肾功能同时减退者，需减量应用。如青霉素类、头孢菌素类。主要由肾排泄的药物，肝功能减退者不需调整剂量。如氨基糖苷类抗生素。第41页，共60页，2023年，2月20日，星期五第42页，共60页，2023年，2月20日，星期五

（三）老年患者应用抗菌药物的原则第43页，共60页，2023年，2月20日，星期五

老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物，青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类为常用药物。毒性大的如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等药物应尽可能避免应用。有明确应用指征时应在严密观察下慎用，同时进行血药浓度监测，据此调整剂量，达到用药安全、有效的目的。第44页，共60页，2023年，2月20日，星期五

青霉素类、头孢菌素类和其他β-内酰胺类的大多数品种主要自肾排出，老年患者接受时，应按轻度肾功能减退情况减量给药，可用正常治疗量的2/3－1/2。第45页，共60页，2023年，2月20日，星期五

（四）妊娠期患者应用抗菌药物的原则第46页，共60页，2023年，2月20日，星期五

青霉素类、头孢菌素类等β－内酰胺类和磷霉素等药毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，也无致畸作用者，妊娠期感染时可选用。第47页，共60页，2023年，2月20日，星期五美国食品药品管理局(FDA)按药物在妊娠期应用时的危险性分为A、B、C、D及X类

A类：妊娠期患者可安全使用；

B类：有明确指征时慎用；

C类：在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否选用；

D类：避免应用，但在确有应用指征、且患者受益大于可能的风险时严密观察下慎用；

X类：禁用。第48页，共60页，2023年，2月20日，星期五

第49页，共60页，2023年，2月20日，星期五

（五）哺乳期患者应用抗菌药物的原则第50页，共60页，2023年，2月20日，星期五哺乳期患者时应避免选用氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。第51页，共60页，2023年，2月20日，星期五

（六）儿童