药物分析第7章酯类和酰胺类药物分析

基本要求1

一、掌握芳胺类药物的鉴别、特殊杂质检查和含量测定的方法。二、掌握苯乙胺类药物、磺胺类药物的鉴别、含量测定方法和原理。二、熟悉苯乙胺类药物的杂质检查原理和氨基醚类药物的含量测定方法及原理。三、了解胺类药物的分类、代表药物、基本结构和性质。返回第一页，共43页。含有氨基基团的药物统称为胺类药物，有：芳胺类、芳烃胺类、季铵盐类和磺酰胺类(-SO2-NHR)药物等等。芳胺的特征是：氨基与芳环直接相连，在此衍生出许多种药物。2第二页，共43页。3对氨基苯甲酸类盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因胺苯佐卡因酰胺类盐酸布比卡因对乙酰氨基酚盐酸利多卡因第三页，共43页。第一节对氨基苯甲酸酯类药物的分析芳胺类药物分为两类4芳伯氨基未被取代芳伯氨基被酰化一、对氨基苯甲酸酯类药物（一）基本结构与典型药物第四页，共43页。5苯佐卡因盐酸普鲁卡因盐酸丁卡因盐酸普鲁卡因胺第五页，共43页。6（二）主要理化性质1.芳伯氨基特性:重氮化－偶合反应；芳醛缩合成Schiff碱；易氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸丁卡因外水产物为对丁氨基苯甲酸外，上述均为对氨基苯甲酸。弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具有弱碱性。4.其它特性：因结构中有芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水。第六页，共43页。77（一）水解反应:酯键或酰胺键，容易水解且

水解的快慢受光线、温度或碱性条件

的影响，故利用水解产物的性质对化

合物进行鉴别。二、鉴别第七页，共43页。81.盐酸普鲁卡因的鉴别

盐酸普鲁卡因+NaOH普鲁卡因油状物对氨基苯甲酸钠+二乙氨基乙醇（使湿润的红色石蕊试纸变兰色）对氨基苯甲酸钠+HCl对氨基苯甲酸（白色）第八页，共43页。9第九页，共43页。2.苯佐卡因的鉴别10

苯佐卡因+NaOH乙醇乙醇+I2

+NaOHCHI3（碘仿臭气，黄色沉淀）第十页，共43页。11（二）重氮化-偶合反应：分子结构中含有芳伯氨基

或潜在芳伯胺基的药物均可发生重氮化-偶合

反应。(三）氯化物的鉴别反应：利用氯化物的特性加稀硝酸

和硝酸银反应，或加二氧化锰反应。（四）红外吸收光谱鉴别：特征性强，专属性好。第十一页，共43页。三、检查：

盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查为什么要检查？12怎样检查？采用TLC法中的杂质对照品法进行检查。第十二页，共43页。13（一）亚硝酸钠滴定法

Ar-NH2;Ar-NHCOR;Ar-NO2均可采用此法

Ch.P中的苯佐卡因；盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺及其制剂直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。四、含量测定第十三页，共43页。14第十四页，共43页。Ar-NH2+RCOOH1.原理：15Ar-NHCOR+H2OH+Ar-NH2+NaNO2+2HClAr-N2+Cl-+NaCl+2H2O第十五页，共43页。测定主要条件：16(1)加KBr增加反应速度重氮化的反应历程为：NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2OKHCl第十六页，共43页。17第十七页，共43页。KBr+HCl18HBr+KClHNO2+HClNOBr+H2OKKBr∵

KHBr比KHCl大300倍∴生成NOBr量大得多∴加快反应速度第十八页，共43页。19

(2)加过量HCl加速反应：

①重氮化速度加快；

②重氮盐在酸性介质中稳定；

③防止生成氨基偶氮化合物。

Ar-N2+Cl-+H2N-Ar

Ar-N=N-NH-Ar+HCl

一般摩尔比为Ar-NH2:HCl=1:2.5~6。

第十九页，共43页。(3)室温条件下滴定:温度高反应速度快；每升高10℃加快2.5倍20太高,可使Ar-N2+Cl-+H2OAr-OH+N2+HCl(4)滴定管尖端插入液面下滴定每升高10℃，重氮盐分解的速度也会加快2倍；所以滴定一般在低温下进行。室温：10~30℃，其中15℃以下结果较准确。为了避免滴定过程中亚硝酸挥发和分解。第二十页，共43页。21

3.指示终点的方法

(1)永停滴定法

溶液检流计

终点前：无HNO2无电流

终点时：有微量有电流（使指针偏离零

HNO2永停在某一位置）

(2)外指示剂法

用KI-淀粉指示剂指示终点的原理：

2NaNO2+2KI+4HCl

2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2OGVVR1R2+V第二十一页，共43页。（二）HPLC：

分离效率高、灵敏度高和选择性高的测定方法。22第二十二页，共43页。23第二节、酰胺类药物分析一、基本结构与典型药物第二十三页，共43页。24对乙酰氨基酚（扑热息痛）醋氨苯砜盐酸布比卡因盐酸利多卡因第二十四页，共43页。25

1.水解后显芳伯氨基特性：分子结构中含有芳酰氨基，酸水解后显芳伯氨基的特性反应。注意空间位阻的影响。

2.水解产物易酯化：对乙酰基酚和醋氨苯砜，酸水解生成醋酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋酸乙酯香味。

（二）主要化学性质第二十五页，共43页。3.酚羟基特性：对乙酰基酚有游离酚羟基；醋氨苯砜酸水解有酚羟基，可与FeCl3发生显色反应，可相互区别。4.弱碱性：利多卡因和布比卡因烃胺侧链有叔胺氮，显碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，可相互区别。5.与金属离子发生沉淀反应：利多卡因和布比卡因酰氨基上氮可与Cu2+,Co2+生成有色配位化合物沉淀。26第二十六页，共43页。三、鉴别试验（一）重氮化-偶合反应

分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生此反应。27Ar-NH2HClNaNO2重氮盐OH--萘酚橙黄~猩红色第二十七页，共43页。

直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺28间接反应：对乙酰氨基酚、醋氨苯砜利多卡因和布比卡因由于空间位阻很难发生此反应。丁卡因虽无芳伯氨基，但可与NaNO2反应生成N－亚硝基化合物的乳白色沉淀。第二十八页，共43页。29第二十九页，共43页。30第三十页，共43页。（二）与三氯化铁反应31对乙酰氨基酚+FeCl3蓝紫色化合物第三十一页，共43页。32

1.与铜和钴离子反应：

利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物；与氯化钴生成亮绿色沉淀。（三）与金属离子反应第三十二页，共43页。33第三十三页，共43页。2.羟肟酸铁盐反应

基于普鲁卡因胺分子中的芳酰胺

结构。34第三十四页，共43页。3.与汞离子反应35盐酸利多卡因+H2NO3+Hg(NO3)2黄色对氨基苯甲酸酯＋H2NO3+Hg(NO3)2红色或橙黄色第三十五页，共43页。3636（四）.沉淀反应脂烃胺侧链，可与某些生物碱沉淀剂在酸性溶液中生成复盐沉淀。第三十六页，共43页。(五)制备衍生物测熔点1.三硝基苯酚衍生物的制备：利多卡因和布比卡因37第三十七页，共43页。38

2.硫氰酸盐衍生物的制备：盐酸丁卡因

第三十八页，共43页。(六)紫外特征吸收光谱法

1.在λmax处测定供试液的百分吸收系数。

例如：对乙酰基酚在0.4%NaOH中于λmax=240nm;E1%1cm=715在HCl(0.1nol/L)-甲醇于λmax=249nm;E1%1cm=880392.在规定的浓度测定λmax

例如：醋氨苯砜5μg/ml;λmax=256nm;284nm

再例如：盐酸普鲁卡因胺5μg/ml;λmax=280nm第三十九页，共43页。(七)红外吸收光谱法具有特征性强，专属性好的特点。《中国药典》对此类药物的鉴别，几乎都用到该法。特别适用于化学结构比较复杂、化学结构相互之间差别较小的药物的鉴别与区别。40第四十页，共43页。41（一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查

1.乙醇溶液的澄清度与颜色：因其生产工艺用铁粉作还原剂，可能带入，致使乙醇溶液产生混浊，中间体对氨基酚易氧化产生有色化物，在乙醇溶液中显橙红色或棕色。

三、检查检查方法：配制0.1g/ml本品乙醇溶液，溶液应澄清，无色；如显混浊，与1号浊度标准液比较，不得更浓；如显色，与棕红色2号或橙红色2号标准液比较，不得更深。第四十一页，共43页。2.有关物质检查：Ch.P