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文档简介

度洛西汀药理机制和临床疗效第1页,共51页,2023年,2月20日,星期四概述抑郁症诊断及治疗的现状和进展度洛西汀的药理机制度洛西汀的药代动力学度洛西汀的临床研究第2页,共51页,2023年,2月20日,星期四全球抑郁症的诊治现况MontanoCB.JClinPsychiatry.1994;55(suppl):18-37.

AndersenSM,HarthornBH.MedCare.1989;27(9):869-886.抑郁患者没接受治疗接受治疗66%34%确诊50%未检出50%就诊于综合医院65%就诊于精神专科35%(11%)第3页,共51页,2023年,2月20日,星期四

中国抑郁症的诊治现状患病率高复发率高致残率高自杀率高抑郁症已成为全球性的公共卫生问题疾病负担重就诊率低识别率低治疗率低第4页,共51页,2023年,2月20日,星期四中国抑郁症现状我国抑郁症的患病率约为2%,目前大约有超过2600万人患有抑郁症,其中有10-15%的患者面临自杀危险据调查,62.9%的患者在出现抑郁症状后从未就医;门诊的抑郁症识别率仅为20%;只有10%的抑郁患者接受正规的药物治疗复发率:首次发作-50%/二次发作-70%/三次发作-90%重性抑郁症病人一年内复发的风险至少是30%两年内复发的风险至少是50%(Belsher,1988)终生再发生抑郁风险达到80%(JClinPsychiatry.2004;65Suppl17:29-33)第5页,共51页,2023年,2月20日,星期四抑郁症诊断和治疗的进展1960s1980s1990sTCAsSSRIsSNRIs治疗诊断

广谱作用

选择作用

多重作用强化治疗

情绪症状

抑郁/焦虑症状

抑郁/焦虑/躯体症状第6页,共51页,2023年,2月20日,星期四HAM-D17

总分157抑郁有效:比基线HAM-D17分值减少50% 或HAMD-17≤15临床治愈:HAM-D17≤7,症状消失HAM-D17

评分

(可能的最高分=52)NierenbergAA,WrightEC.JClinPsychiatry.1999;60(suppl22):7-11抑郁症诊断和治疗的进展抑郁症的治疗目标已经从有效提高到临床治愈第7页,共51页,2023年,2月20日,星期四无残留症状的临床治愈患者可降低抑郁症复发风险在获得临床治愈的抑郁患者中(采用研究用诊断标准评估)

伴残留症状者,其复发速度是无症状缓解者的3倍

伴残留症状者,其复发比例是无症状缓解者的3倍JuddLL,etal.JAffectDisord1998;50:97-108.第8页,共51页,2023年,2月20日,星期四SSRI类抗抑郁药治疗的效果FawcettJ,BarkinRL.JClinPsychiatry.1997;58(suppl6):32-39O’ReardonJP,AmsterdamJD.PsychiatryAnn.1998;28(11):633-640.有效率临床治愈率33%62.5%020406080100安慰剂对照研究显示:30-45%的患者对目前的治疗没有或部分有效...1...仅有1/3患者达到临床治愈(HAMD-17≤7)2根据新的治疗目标,SSRIs治疗的患者仅有33%获得临床治愈第9页,共51页,2023年,2月20日,星期四

躯体症状是妨碍获得临床治愈的主要障碍之一

抑郁症的残留症状中,94%是躯体症状注:用HAM-D17第13项(躯体症状/全身症状)来评估躯体症状AdaptedfromPaykelES,etal.PsycholMed.1995;25(6):1171-1180第10页,共51页,2023年,2月20日,星期四疼痛性躯体症状对SSRIs治疗的反应最差ARTIST=ARandomizedTrialInvestigatingSSRITreatment积极情绪抑郁情绪ARTIST研究显示:抑郁的情绪障碍和躯体症状对SSRI类抗抑郁药物的反应不同,伴疼痛性躯体症状的患者对治疗的反应最差!Datafrom:GrecoT,etal.JGenInternMed.2004;19(8):813-818第11页,共51页,2023年,2月20日,星期四疼痛性躯体症状在抑郁症患者中非常多见抑郁不伴疼痛35%抑郁伴疼痛65%

ARTIST研究显示(n=573):

69%的抑郁患者伴有躯体症状

一项国际电话调查

(n=18,980)

43.4%的抑郁患者伴有慢性躯体疼痛

文献研究

14项研究的荟萃分析显示疼痛的平均发病率为65%

美国电话调查

(n=5,808)

65.6%的抑郁患者伴有疼痛第12页,共51页,2023年,2月20日,星期四正常人群,完全没有抑郁边缘抑郁轻度抑郁中度抑郁重度抑郁难治性抑郁FavaM,etal.JClinPsychiatry2004;65:521-530

疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关第13页,共51页,2023年,2月20日,星期四疼痛性躯体症状可预测患者的临床治愈时间是疼痛(而不是躯体症状)的程度,预示更长时间才能获得治愈1712.30510152025不伴疼痛伴疼痛临床治愈的中位时间周KarpJF,etal.JClinPsychiatry.2005;66:591-597.第14页,共51页,2023年,2月20日,星期四FavaM,etal.JClinPsychiatry2004;65:521-530.改善躯体疼痛,与更高的临床治愈率相关临床治愈的定义为HAM-D17

总分7VAS疼痛分数衡量疼痛性躯体症状的改善躯体疼痛改善≥50%(n=77)躯体疼痛改善<50%(n=49)临床治愈的患者%(9周研究)第15页,共51页,2023年,2月20日,星期四小结随着抗抑郁诊断和治疗的进展

治疗目标已经从有效提高到临床治愈 抑郁症诊治越来越关注抑郁的躯体症状(尤其是 疼痛性躯体症状) 由于SSRI类药物的起效时间慢、临床治愈率低和 对躯体症状的疗效不够理想,因此抗抑郁药物的 发展趋向于疗效更强的双重作用药物第16页,共51页,2023年,2月20日,星期四概述抑郁症诊断及治疗的现状和进展度洛西汀的药理机制度洛西汀的药代动力学度洛西汀的临床研究第17页,共51页,2023年,2月20日,星期四新型双递质抗抑郁药的临床疗效证据显示,新型双递质抗抑郁药有更强的临床疗效更可能帮助患者获得临床治愈起效更快对抑郁症伴随的疼痛性躯体症状有效理论上来说:平衡作用机制的SNRI可能更好地发挥两种神经递质的协同作用第18页,共51页,2023年,2月20日,星期四度洛西汀平衡高效的5HT/NE再摄取抑制剂SNRI被阻滞的NE再摄取转运体5-HTNE被阻滞的5HT再摄取转运体根据临床前研究:欣百达能平衡地抑制5-HT和NE再摄取欣百达与5HT/NT转运体有高度亲和力欣百达与其它神经递质没有显著亲和力第19页,共51页,2023年,2月20日,星期四度洛西汀体外抑制单胺再摄取的能力抑制放射性配体结合至人单胺再摄取转运体(Ki,nM)BymasterFP,etal.ExpertOpin.Investig.Drugs(2003)12(4)

氯咪帕明化合物西酞普兰文拉法辛296氟西汀9

度洛西汀NE/5-HT33913840702480240

NE7.50.28820.811.20.8

5-HT30帕罗西汀40

0.133081361448舍曲林420

0.29第20页,共51页,2023年,2月20日,星期四度洛西汀平衡地增加5-HT和NE水平(动物数据)五羟色胺时间

(小时)-101234%5-HT基线水平0100200度洛西汀

*时间

(小时)-1012340100200300度洛西汀%NE基线水平*去甲肾上腺素空白对照度洛西汀

3.125mg/kgpo度洛西汀

6.25mg/kgpo度洛西汀

12.5mg/kgpo300*p<0.013

indosescomparedtobaseline.空白对照度洛西汀

3.125mg/kgpo度洛西汀

6.25mg/kgpo度洛西汀

12.5mg/kgpo第21页,共51页,2023年,2月20日,星期四度洛西汀有效作用于临床前研究中的持续性疼痛总的舔爪时间(晚期)IyengarS,etal.JPharmacolExpTher2004;311:576-584.高剂量1101000255075100空白对照*******125*p<0.05

vs.vehicle度洛西汀文拉法辛米那普仑药物(mg/kg)%ofvehiclecontrol疼痛行为减少Administeredintraperitoneally,30min.

N=6-9第22页,共51页,2023年,2月20日,星期四度洛西汀的临床前研究小结与5-HT和NE再摄取转运体有高度亲和力;在体外与DA转运体有较弱的亲和力1,2度洛西汀与其它神经递质位点无显著亲和力:阿片类、肾上腺素能、组胺能、毒蕈碱、谷氨酸盐、GABA、Na,K,Ca

通道2有效作用于各种临床前持续性疼痛模型3Wongetal.Neuropsychopharmacol1993;8:23-33 Bymasteretal.Neuropsychopharmacol2001;25(6):871-880Iyengaretal.JPharmExpTher2004;311:576-584 第23页,共51页,2023年,2月20日,星期四概述抑郁症诊断及治疗的现状和进展度洛西汀的药理机制度洛西汀的药代动力学度洛西汀的临床研究第24页,共51页,2023年,2月20日,星期四吸收与分布吸收口服后吸收完全。平均滞后2小时,药物开始被吸收食物影响

进食不影响Cmax,但可使达峰时间延迟至10小时,吸收程度略微下降10%服药时间影响

晚上服药比早晨,吸收滞后3小时,表观清除率增加1/3分布表观分布容积1640升,欣百达与人体血浆蛋白有高度亲和性(>90%),肝、肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合率第25页,共51页,2023年,2月20日,星期四峰效应时间与维持时间血浆达峰时间:6小时达到稳态时间:3天外周的消除半衰期:12小时(变化范围为8-17小时)第26页,共51页,2023年,2月20日,星期四代谢与排泄代谢通过肝细胞色素P450酶系统中的2D6和1A2同功酶代谢无具有临床意义的活性代谢产物排泄约1%口服剂量以原形经尿液排泄约70%口服剂量以代谢产物形式经尿液排泄约20%口服剂量以代谢产物形式经粪便排泄第27页,共51页,2023年,2月20日,星期四特殊人群药代动力学性别:男女性别无差异年龄25-75岁,55岁以上的人每增加1岁,药物清除率下降约1%但无需根据年龄调整剂量肾功能不全Cmax和AUC比肾功能正常的人群增加约100%,不影响消除半衰期t1/2肌酐清除率30-80ml/min的患者,对表观清除率无显著影响肌酐清除率<30ml/min的患者,不推荐使用度洛西汀肝功能不全不影响Cmax,血浆清除率为健康人群15%,AUC增加5倍,t1/2延长3倍不推荐肝功能不全患者应用度洛西汀第28页,共51页,2023年,2月20日,星期四药物相互作用度洛西汀与CYP-2D6酶度洛西汀是2D6酶的中度抑制剂,与经2D6酶代谢、且治疗窗狭窄的药物(如TCAs和Ic类抗心律失常药)合用时需谨慎度洛西汀经由2D6酶代谢, 影响2D6酶活性的药物(如 帕罗西汀、氟西汀、奎尼 丁)也会使度洛西汀血浓度 增加2.9Duloxetine120mg1.4-1.55.2-5.5AUCPaxil®20-30mgZoloft®150mg药物用去甲丙咪嗪50mg进行的2D6抑制研究第29页,共51页,2023年,2月20日,星期四药物相互作用度洛西汀与CYP-1A2酶度洛西汀不影响1A2酶的活性,故对经1A2酶代谢的药物的代谢不影响度洛西汀经由1A2酶代谢,故影响1A2酶活性的药物,如氟伏沙明、喹诺酮,会增加度洛西汀的血浓度及AUC,合用时需谨慎第30页,共51页,2023年,2月20日,星期四药物相互作用度洛西汀与CYP-3A/CYP-2C9/CYP-2C19酶度洛西汀不经过上述CYP酶代谢,故不影响以这些酶为底物的药物代谢现知CYP-3A类酶是体内药物主要代谢酶类,故显示度洛西汀的高度安全性第31页,共51页,2023年,2月20日,星期四小结度洛西汀没有具有临床意义的活性代谢物度洛西汀剂量一步到位,目标治疗剂量为60mgQD度洛西汀通过CYP-1A2和2D6同工酶代谢,是2D6的中度抑制剂对肝肾功能不全的患者不推荐使用度洛西汀第32页,共51页,2023年,2月20日,星期四概述抑郁症诊断和治疗的进展度洛西汀的药理机制度洛西汀的药代动力学度洛西汀的临床研究第33页,共51页,2023年,2月20日,星期四剂量研究:选择60mg/d作为目标治疗剂量Dataonfile,LillyResearchLaboratories度洛西汀40mgQD,60mgQD,80mgQD,120mgQD的临床治愈

效应指数40mgQD60mgQD80mgQD120mgQDEffectiveSizeforRemissionRate第34页,共51页,2023年,2月20日,星期四治疗第2周开始,

度洛西汀即可显著改善抑郁症状BrannanSK,etal.JPsychRes2005;39:161-172.主要疗效指标:HAM-D17总分ImprovementP≤0.001

vs.安慰剂MMRM2项疗效研究的汇总数据MeanChangefromBaseline(HAMD17TotalScore)-12-10-8-6-4-200123456789周度洛西汀60mgQD(n=244)安慰剂(n=251)***************第35页,共51页,2023年,2月20日,星期四治疗第1周开始,

度洛西汀即可显著改善抑郁情绪BrannanSK,etal.JPsychRes2005;39:161-172.欣百达对抑郁情绪的改善(HAM-D17第1项)改善趋势*P≤0.05

vs.安慰剂MMRM2项疗效研究的汇总数据度洛西汀60mgQD(n=244)安慰剂(n=251)-2.0-1.5-1.0-0.50.00123456789周HAM-D17

第1项抑郁情绪的平均变化******第36页,共51页,2023年,2月20日,星期四治疗第1周开始

度洛西汀即显著改善精神性焦虑HirschfeldRMA,etal.,DepressionandAnxiety2005;21:170-177.欣百达对精神性焦虑的疗效(HAM-D17第10项)改善趋势HAMD17

第10项

精神性焦虑的平均变化-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00123456789周度洛西汀60mgQD(n=244)安慰剂(n=251)*******p≤0.05vs.安慰剂MMRM2项研究的汇总数据

与安慰剂相比,欣百达在治疗第一周并不增加患者的精神性焦虑第37页,共51页,2023年,2月20日,星期四治疗第2周开始

度洛西汀即显著改善焦虑因子分AdaptedfromDetkeMJ,etal.JClinPsychiatry.2002;63(4):308-315欣百达对焦虑的疗效(HAM-D17第10-13,15,17项)焦虑因子分包括:精神性焦虑、躯体性焦虑、胃肠道症状、一般躯体症状、疑病及自知力与安慰剂相比,欣百达在治疗第一周并不增加患者的焦虑改善趋势*****周

HAM-D17

焦虑因子分的平均改变*****0123579-1-2-3度洛西汀60mgQD(n=244)安慰剂(n=251)*p<

0.05vs.安慰剂MMRM2项研究的汇总数据

*****第38页,共51页,2023年,2月20日,星期四*p≤0.05**p≤0.01***p≤0.001

MainEffectPooleddatafrom2studies改善趋势第9周各种躯体疼痛症状的VSA评分变化FavaM.,etal.JClinPsychiatry.2004;65(4):521-530.度洛西汀显著改善

抑郁伴随的各种躯体疼痛症状VAS记分自基线的改善值-50-40-30-20-100全身疼痛背痛肩痛头痛醒时痛对日间活动的影响度洛西汀60mgQD(n=241)安慰剂(n=248)***********第39页,共51页,2023年,2月20日,星期四度洛西汀一天一次,可提高临床痊愈率研究终点时,度洛西汀的临床治愈率几乎为安慰剂组的3倍DetkeMJ,etal.JClinPsychiatry2002;63:308-315.DetkeMJ,etal.JPsychiatrRes2002;36:383-390.3.BrannanSK,etal.JPsychRes2005;39:161-172.第40页,共51页,2023年,2月20日,星期四安全性数据临床研究中常见的不良反应恶心心血管体重性功能第41页,共51页,2023年,2月20日,星期四临床研究中常见的不良反应(40-120mg/d)以上所列是自发报告的、度洛西汀组发生率>5%并且至少2倍于安慰剂组的不良反应。HudsonJI,etal.HumPsychopharmacolClinExp.2005;20:327-341.***p<.001vs.安慰剂

8个研究的汇总数据%发生率0510152025度洛西汀40-120mg/day(n=1139)安慰剂(n=777)*********************食欲减退多汗嗜睡乏力便秘口干恶心第42页,共51页,2023年,2月20日,星期四导致研究中断的不良反应(40-120mg/d)度洛西汀组的不良反应中断率为9.7%,安慰剂组的不良反应中断率为4.2%HudsonJI,etal.HumPsychopharmacolClinExp.2005;20:327-341.度洛西汀组导致中断率>0.2%的不良反应**p<.01vs.安慰剂

8个研究的汇总数据%

发生率00.511.52度洛西汀40-120mg/day(n=1139)安慰剂(n=777)**恶心嗜睡乏力头昏失眠头痛皮疹勃起障碍呕吐性快感缺失第43页,共51页,2023年,2月20日,星期四恶心通常发生在第一周,平均持续时间为6天94%的恶心为轻中度治疗1周后,新发恶心数与安慰剂相似恶心引起的停药率,欣百达组为0.8%,安慰剂组为0.4%恶心GreistJ,etal.ClinTher.2004;26(9):1446-1455.HudsonJI,etal.HumPsychopharmacolClinExp.2005;20:327-341.严重轻度中度8个研究的汇总数据第44页,共51页,2023年,2月20日,星期四心血管影响HudsonJI,etal.HumPsychopharmacolClinExp.2005;20:327-341.-4-224安慰剂(n=698)度洛西汀(n=997)0.8-1.40.9基线00.4mmHg治疗终点时血压的改变收缩压的平均改变舒张压的平均改变对血压的影响没有临床意义对心率的影响没有临床意义:度洛西汀+1.4bpm,安慰剂-0.6bpmp<0.001对QTc间期的影响也无临床意义:度洛西汀-1.46ms,安慰剂+1.00msp=0.153*****p≤0.001*P=0.099第45页,共51页,2023年,2月20日,星期四持续性高血压*持续性高血压定义为连续三次收缩压≥140mmHg并且与基线相比增加≥10mmHg,或者连续三次舒张压≥90mmHg并且与基线相比增加≥10mmHg急性治疗期(治疗8-9周)发展为持续性高血压的患者比例ThaseME,etal.JClinPsychopharmacol2005;25(2):132-140.HudsonJI,etal.HumPsychopharmacolClinExp.2005;20:327-341.在延续的26周治疗期内,度洛西汀80mg/d、120mg/d与安慰剂治疗的持续性高血压的发生率分别为5.7%、7.1%、6.2%Dataonfile,LillyResearchLaboratories.p=0.37(NS)n(%)度洛西汀40mg/day(N=174)0(0.0)度洛西汀60mg/day(N=244)2(0.8)度洛西汀80mg/day(N=354)6(1.7)度洛西汀120mg/day(N=344)6(1.7)总计度洛西汀(N=1116)14(1.3)安慰剂(N=757)6(0.8)n(%)(N=174)0(0.0)(N=244)2(0.8)(N=354)6(1.7)(N=344)6(1.7)(N=1116)14(1.3)(N=757)6(0.8)第46页,共51页,2023年,2月20日,星期四-1-0.500.511.

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