第十四章第三节反馈调节

第三节

腺垂体激素分泌的反馈调节和旁分泌调节

掌握要点1.概念：长环反馈、短环反馈和超短环反馈2.各种反馈调节的作用位点3.如何应用实验证明细胞间存在的旁分泌调节反馈调节系统中的3个要素： 监测受控变量(输出)的感知元件； 设定控制水平的参比输入； 误差信号(即感知量与参比量之差);内分泌系统的突出特征就是激素生成的反馈调节。输出变量：激素在外周血中的水平参比输入：所谓“调定点”感知元件：相应的感受器负反馈调节

Negativefeedbackregulation

当输出(受控变量)增加，超过设定的参比水平时，此信息被感知并反馈(误差信号)，控制系统使输出降低，回到设定的水平，这就是负反馈调节。反馈信息减低控制部分的活动，是维持机体稳态的重要机制。例如：降压反射缺氧引起呼吸加深加快正反馈调节

Positivefeedbackregulation

反馈信息加强控制部分的活动，其意义是快速、彻底完成某一生理过程。例如：排尿血液凝固排卵（LH和GnRH）钠通道的开放病理情况下的恶性循环：大失血、DIC 内分泌与反馈几乎所有的激素都受某种形式的负反馈调节LH与GnRH的正反馈调节对内分泌状态的评估，必须同时了解激素及其靶腺两个方面反馈关系是大多数内分泌功能检测的基础

（二）腺垂体激素分泌反馈调节的形式和作用点

1.长环反馈、短环反馈和超短环反馈

由下丘脑神经内分泌神经元分泌的促垂体激素(因子)通过垂体门静脉达到腺垂体，调节腺垂体的分泌；垂体分泌的各种激素通过体循环达到各靶腺或靶组织，调节它们的分泌或功能活动。

长环反馈:long-loopfeedback

靶腺或靶组织生成的激素或化学物质对相应垂体激素分泌的反馈作用或者对相应下丘脑神经元激素分泌的反馈作用称为长环反馈(long-loopfeedback)。短环反馈:short-loopfeedback

垂体激素本身对自身的分泌有反馈作用，称为短环反馈(short-loopfeedback)。

超短环反馈:Ultrashort-loopfeedback

下丘脑的促垂体激素本身对其自身的分泌产生反馈作用，称为超短环反馈(ultrashort-loopfeedback)。 有人把垂体激素通过自分泌/旁分泌调节自身分泌也作为超短环反馈。

2.反馈调节的作用部位

短环反馈（以及超短环反馈）的作用点 主要是下丘脑hypothalamus

长环反馈的作用点 存在下丘脑或垂体或两者3种可能

证明其部位的方法 在垂体细胞证明存在其靶腺激素的受体，向垂体给予该靶腺激素，使该垂体激素的基因表达降低或对下丘脑相应促垂体激素的反应降低，表明靶激素的反馈作用点在垂体。同样，下丘脑存在某激素的受体，向下丘脑给予该激素，使下丘脑相应促垂体激素的基因表达降 低，表明该激素的反馈作用点在下丘脑。

（三）腺垂体激素分泌的反馈调节

1.TSH长环反馈：Long-loopfeedback

当循环甲状腺素水平升高时，TSH的释出被选择性抑制。这个系统的反馈机制十分敏感，正常人摄入不足以使其血清浓度显著升高的少量甲状腺素，就可使垂体TSH细胞对TRH的敏感性降低，血中甲状腺素水平足够高时，TSH细胞可对TRH完全无反应。摄入碘化钠使血浆甲状腺素极轻微的降低，即足以使垂体对TRH的敏感升高。损毁下丘脑促垂体区后，切除甲状腺仍可使TSH升高，摄入甲状腺素仍可使TSH分泌减少。

腺垂体有β亚型的甲状腺素受体，T3与之结合可使TSHβ亚单位的基因转录降低。甲状腺素使TSH细胞上的TRH受体减少，所以对TRH敏感降低。以上结果也表明垂体是甲状腺素反馈作用的部位。 下丘脑PVN的小细胞部分也有甲状腺素受体，植入T3后TRH原的mRNA、前TRH原都减少，故表明下丘脑也参与了反馈作用。

短环反馈（正反馈）：

切除甲状腺大鼠给予外源性TSH明显增加TSH释放，减低下丘脑TRH储存。

短环反馈（负反馈）：

TSH输入猫前部下丘脑可抑制甲状腺素释放。 在人类未发现。

2.ACTH

长环反馈：

各种动物切除肾上腺都可引起ACTH分泌增加，甚至发生垂体肿瘤。早在40年代初就知道用糖皮质激素（GC）预处理，可阻断肾上腺皮质对应激刺激的反应。现在知道GC对ACTH分泌的负反馈既作用于垂体，也作用于下丘脑。

腺垂体已证明存在GC受体，GC与之结合可抑制POMC基因转录，阻断CRH对POMC基因转录的刺激作用，使POMCmRNA水平降低，ACTH分泌减少。在下丘脑PVN也证明有GC受体，GC在此可抑制CRH和AVP的基因转录。

根据GC抑制ACTH分泌有快速相和延迟相的时程差别，提示其机制有非基因组作用和基因组作用两种可能。快速反馈在数秒至数分钟内发生，与血中GC的水平升高速率相关，可能是对细胞膜的作用。延迟反馈发生在数小时至数日，与血中GC水平相关，是通过GC核受体的作用。先是CRH和ACTH的分泌降低，以后合成降低。

短环反馈（负反馈）：

如：脂肪萎缩性糖尿病，患者血中存在高水平的CRH，尽管已经切除了垂体，目的在于消除内源性的ACTH，防止肾上腺皮质增生及皮质类固醇分泌过高，对外源性ACTH仍可发生反应（这时给予ACTH并未刺激肾上腺皮质分泌增加，血浆皮质醇水平在处理期间无改变。

3.促性腺激素gonadotropin

促性腺激素分泌的反馈调节颇具代表性，既有负反馈，又有正反馈；既有长环反馈、短环反馈，又可能有超短环反馈。

长环反馈Long-loopfeedback

1）负反馈：negativefeedback

切除性腺或给予抗雌激素或抗雌激素药物，使LH和FSH分泌增加，反之，外源给予雌激素和雄激素，则抑制LH和FSH分泌。

2）正反馈：positivefeedback

性激素对促性腺激素分泌的反馈调节受性别，性周期等影响。在成年女性的排卵前期，发育卵泡不断分泌的雌激素却作为正反馈信号，刺激GnRH的分泌，并增加垂体对GnRH的敏感性，使LH的分泌急剧增加，形成LH高潮，导致排卵。

所有雌性动物都有这种正反馈，但雌激素不能使男性LH分泌增加。男性为何不出现雌激素的正反馈作用，其原因仍未明确。

短环反馈

去势大鼠（消除靶腺的作用）下丘脑植入LH或FSH可分别降低垂体和血浆LH或FSH水平，同时降低下丘脑LHRH或FSHRF含量。

超短环反馈

用含有FSHRF的下丘脑提取物处理去势去垂体大鼠，可使下丘脑FSHRF回复正常水平。

4.GH

GH的靶组织遍布全身，然而却没有像前述3个激素所有的靶腺。GH在垂体水平无作用，下丘脑内植入GH则明显降低垂体GH和下丘脑GHRH含量，切除垂体使血浆GHRH活性升高，表明GH短环反馈作用在下丘脑。但GH的大多数生物效应都是通过靶组织生成的IGF-I（即生长素介质，somatomedinC）介导的。

有一种蠕虫的裂头蚴能生成一种蠕虫因子，它能刺激生长素介质生成，却不影响GH水平。将这种幼虫植入去垂体鼠可使垂体GH降低。提示了由生长素介质参与的长环反馈的可能性。

5.PRL

PRL也没有明确的靶腺。外源性PRL或肾包囊下植入异体垂体可引起高催乳素血症时，原位垂体PRL含量降低。正中隆起植入RPL可增加下丘脑PIF，阻断动情前期和吮乳引起的PRL释放，降低垂体和血浆PRL水平。这些都提示存在PRL的短环负反馈。

二、腺垂体激素分泌的旁分泌调节

原始的多细胞生物是靠细胞生成的化学物质弥散至邻近细胞，传递细胞间信息而调节这些细胞的活动(即旁分泌调节，paracrineregulation)，由此协调整体的功能与活动。随着进化过程，出现了血液循环系统、内分泌系统及神经系统，实现了更加快速、广泛及特异的协调机制。

(一)腺垂体可能存在旁分泌调节的形态学旁证 腺垂体至少有6种细胞：

ACTH细胞(corticotrope)、

GH细胞(somatotrope)、 促性腺激素细胞(gnado-trope)、

PRL细胞(lactotrope)、

TSH细胞(thyrotrope)、 滤泡星形细胞(folliculostellatecell,FS细胞)。 观察表明，它们在垂体内的分布不是随机的。大鼠的GTH细胞和PRL细胞常常聚在一起，特别是在垂体背侧、头侧的所谓“性区”(sexzone)。

一些PRL细胞呈杯形，半包绕或全包绕着促性腺激素细胞。有人描述过PRL细胞和促性腺激素细胞间特殊的粘附连接。因为PRL分泌增强时促性腺激素的分泌受抑制,有人认为PRL细胞能通过旁分泌机制直接抑制促性腺激素细胞是机制之一。

ACTH细胞可以有胞质突起包绕GH细胞，TSH细胞也有同样情况。第三脑室的室管膜细胞(tanycyte)与垂体结节部的促性腺激素细胞邻接，细胞间的连接很像神经分泌性神经元末梢的突触样连接，这些室管膜细胞含5-HT，促性腺激素细胞可摄取5-HT；又已证明吲哚胺能减弱GnRH诱发的LH释放。这就提示这些室管膜细胞可通过旁分泌机制调节促性腺激素的释放。

(二)腺垂体旁分泌调节的免疫化学与体外实验证据 从理论上讲，证明细胞间的旁分泌调节必须满足以下条件： ①用物理或药理方法消除可能存在旁分泌作用关系的一方(源)细胞(或其活性)，将导致另一方（靶）细胞活性的改变，当旁分泌因子的靶细胞就是源细胞本身时，即“自分泌调节”(autocrineregulation)时，无法发离源细胞与靶细胞，但不断稀释该细胞，应有同样效果；②通过共培养(co-culture)或再聚合(re-aggregate)，重新加入被消除的细胞，应能翻转消除细胞的效应；③作为源细胞应显示生成及分泌旁发泌因子的证据，作为靶细胞应能识别生理浓度的旁分泌因子，并呈现反应；

④免疫中和或药物阻断旁分泌因子，应能减弱或消除其作用（3与4要求分离、纯化与鉴定该旁分泌因子）。

近年来在方法学上有了巨大进展，如分离、富集各种垂体细胞的单位重力梯度沉降法（unitgravitygradientsedimentation）、不同垂体细胞组合的再聚体表面灌流，能检测单个细胞分泌的反相溶血斑检测法（reversehemolyticplaqueassay）、分子探针的原位杂交以及PCR等分子生物学技术的应用等，极大地推动了旁分泌机制的研究，这也是近年来旁分泌机制又受到重视的一个原因。

（三）腺垂体激素的旁分泌调节

1.ACTH

有人测定雌鼠去卵巢后，垂体分散细胞ACTH的基础分泌减少，补给雌二醇后恢复正常。另一方面，去卵巢后垂体分散细胞对AT-II的结合力和AT-II诱发的ACTH分泌也减少，补给雌二醇后可恢复正常。提示AT-II在ACTH基础分泌中的作用。

正常垂体细胞在培养时能生成IL-6。cAMP、IL-1、VIP和佛波酯等增加ACTH分泌时，垂体内IL-6也增加；地塞米松抑制ACTH分泌时，IL-6也减少。提示IL-6的旁分泌中介作用。垂体生成EGF，也有EGF受体。EGF可刺激ACTH分泌，并使培养的垂体细胞中呈ACTH免疫反应阳性细胞数增加。激活素可抑制AtT20细胞的ACTH分泌，但对垂体ACTH细胞是否有同样作用尚待研究。

2.GH

激活素抑制GH细胞的基础和GRF诱发分泌、增殖和GH合成。

3.促性腺激素 促性腺激素细胞能生成激活素、抑制素、AT-II、卵泡抑素、GnRH，同时又是这些因子的靶细胞，因此这些因子既可参与旁分泌调节，又可参与自分泌调节。

4.PRL

已证明GnRH在体外可刺激PRL分泌，而且与LH同样迅速。用分散的PRL细胞与促性腺激素细胞重组的再聚合体进行的表面灌流实验表明，促性腺激素细胞能生成刺激PRL细胞分泌