《药物代谢动力学》

药物代谢动力学

Pharmacokinetics

.药物机体pharmacokinetics研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律吸收分布代谢排泄pharmacokinetics第一节药物的体内过程一、药物的体内过程二、药物的转运第二节速率过程药物的体内过程药物经过给药部位进入体内直至排出体外的过程。吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)吸收(Absorption)药物从用药部位进入血液循环的过程多数药物的吸收属被动转运吸收(Absorption)主要影响吸收速度和程度的因素药物的理化特性药物剂型给药途径药物的生物利用度不同给药途径下的吸收速度：吸入＞舌下＞直肠＞肌内注射＞皮下注射＞口服＞皮肤首过消除first-passelimination胃肠道给药时，药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶的灭活代谢，使进入体循环的药量减少吸收(Absorption)主要影响吸收速度和程度的因素药物的理化特性药物剂型给药途径药物的生物利用度吸收(Absorption)生物利用度bioavailability一定剂型的药物血管外给药后被机体吸收进入体循环的相对量（吸收率，吸收的百分数）和速度。进入体循环的药量吸收率＝——————————×100％给药量timeAUCconcentrationAUC（areaunderthecurve）与药物吸收总量成正比生物利用度bioavailability绝对生物利用度，F相对生物利用度，F′

AUC血管外给药量绝对生物利用度＝─────────────×100％

AUC血管内给药量

AUC

test相对生物利用度＝──────────×100％

AUC

standard生物利用度bioavailabilitytimePlasmadrugconcentrationXYAUCY<AUCX生物利用度bioavailabilitytimePlasmadrugconcentrationABC最小中毒量最小治疗量AUCA=AUCB=AUCC分布(Distribution)药物从血液循环向组织、细胞间隙和细胞内转运分配的过程大多数药物在体内的分布是不均匀的分布(Distribution)影响药物体内分布的因素体液pH值器官血流量特殊屏障（血脑屏障、血眼屏障、胎盘屏障）药物血浆蛋白结合率与血浆蛋白（白蛋白为主）结合与各种器官组织中的蛋白质或其他成分结合型结合游离型药物＋蛋白质

结合型药物结合型药物特点结合疏松、可逆，有饱和性及竞争性排挤现象结合型药物暂时失去药理活性，是血中贮存形式不能跨膜转运结合型药物可促进药物的吸收，缓冲血浆游离药物的剧增分布(Distribution)表现分布容积VdApparentvolumeofdistribution假设体内药物均匀分布时，体内的总药量按血浆药物浓度来溶解，所需体液的容积Vd=D/C分布(Distribution)表现分布容积Vd为一理论数值，单位常用Ｌ/Kg或Ｌ是由药物的理化性质决定的常数根据Vd可调整用药剂量了解药物在体内分布的范围生理性容量(L/kg)体液0.6细胞内液0.4细胞外液0.2血浆0.05脂肪0.2–0.35骨骼0.07Vd≈0.06甘露醇静脉注射药物分布(Vd,L/kg)血浆Vd≈0.25链霉素细胞外液Vd≈0.67异烟肼细胞内外液Vd≈0.97利福平全身体液和脂肪组织Vd≈115氯喹肝、肺、脾高浓度积聚代谢(Metabolism)也称生物转化(biotransformation)指药物在机体内发生化学结构的改变，是药物被体内消除的重要途径。部位：肝、肠粘膜、肾、肺、血浆代谢(Metabolism)在肝脏的转化方式Ｉ相反应氧化、还原或水解

II相反应结合参与代谢的酶专一性酶非专一性酶肝药酶肝药酶（肝微粒体的混合功能氧化酶，细胞色素P450酶系统）对底物的选择性差变异性大酶活性易受外界因素影响而出现增强或减弱肝药酶药酶诱导剂(enzymeinducer)药酶抑制剂（enzymeinhibitor)排泄(Excretion)药物及其代谢产物经机体排泄器官排出体外的过程大多数属于被动转运排泄器官中，药物及其代谢产物高浓度的两面性排泄(Excretion)肾脏是药物排泄的最重要的器官肾小球滤过肾小管主动分泌胆汁、肠道、汗腺、乳腺、肺药物的理化特性及尿液、汗液、乳汁等的pH值影响排泄速度药物的体内过程药物的起效取决于药物的吸收与分布，作用的终止则取决于消除消除的方式主要有两种，药物的代谢（即生物转化）和排泄药物的体内过程血浆清除率plasmaclearance，CL单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净，单位为L/h或L/(Kg·h)反映机体清除药物的能力是肝、肾、及其他器官的药物清除率的总和药物的体内过程血浆清除率plasmaclearance，CL与肝、肾等器官的功能状态密切相关一般来说，肝功能差主要影响脂溶性药物的清除率；肾功能差主要影响水溶性药物的清除率，临床可依据病人的肝或肾功能状态选用药物或适当调整剂量药物在给药部位absorption游离药物结合药物代谢产物排泄（肾脏、肺、汗、粪便等）代谢组织生物转化作用靶点结合

游离储存组织结合

游离血浆代谢产物excretiondistributionmetabolism药物的转运被动转运(passivetransport)主动转运(activetransport)其他转运方式被动转运药物从生物膜的高浓度侧向低浓度侧扩散渗透又称下山(down-hill)转运或顺梯度转运特点不消耗能量不需载体无饱和现象和竞争性抑制现象被动转运被动转运是药物跨膜转运的重要方式多数药物的吸收、分布、药物及其代谢产物的排泄属被动转运被动转运影响被动转运的因素膜两侧的药物浓度差药物的理化性质药物的分子大小药物的脂溶性药物的极性与解离性药物的解离性解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型弱碱性药：

BH+H++B弱酸性药：

H++A-HA药物的解离性非离子型药物易穿透细胞膜；而离子型药物则不易穿透细胞膜，被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障（iontrapping）+++++Handerson-Hasselbalch方程式：弱酸性药：10pH-pKa

=———[A-][HA]弱碱性药：10pKa-pH

=———[BH+][B][离子型]——————[非离子型]pKa：弱酸性/弱碱性药物解离常数的负对数值药物在溶液中解离50％时该溶液的pH值药物的理化性质决定。各药的pKa固定当一个药物的pKa值＝7.4时其在循环血液中的解离度如何?药物的解离性pKa：弱酸性/弱碱性药物解离常数的负对数值药物在溶液中解离50％时该溶液的pH值药物的理化性质决定。各药的pKa固定当一个药物的pKa值＝7.4时其在循环血液中的解离度如何?被动转运大多数药物在体内的分布是不均匀的当一个药物的pKa值＝6.5时其在细胞内外液中的浓度如何？Handerson-Hasselbalch方程式：弱酸性药：10pH-pKa

=———[A-][HA]弱碱性药：10pKa-pH

=———[BH+][B][离子型]——————[非离子型]

当药物所处体液的pH值与药物的pKa值之间的差异以算术值增减时，解离药物与未解离药物的浓度比值却以相应指数值变化。Handerson-Hasselbalch方程式：弱酸性药：10pH-pKa

=———[A-][HA]弱碱性药：10pKa-pH

=———[BH+][B][离子型]——————[非离子型]弱酸性药物在弱酸性环境不易解离，易转运弱碱性药物在弱碱性环境不易解离，易转运细胞内

pH7.2细胞外pH7.4弱碱性药物碱碱碱碱碱碱碱碱肾小管腔（尿液）碱化酸化主动转运即逆浓度（或电位）梯度转运。又称上山(up-hill)转运。特点：需要细胞膜上的载体消耗能量有饱和性和竞争性抑制现象其他转运方式第二节速率过程第二节速率过程一、时量曲线二、体内药物消除速率的类型三、药动学的房室模型四、恒比消除与连续多次用药时量曲线timePlasmadrugconcentration单次静脉给药后血药浓度-时间曲线单次血管外给药后血药浓度-时间曲线AUC单次血管外给药后时量曲线

timePlasmadrugconcentration最小中毒量最小治疗量峰浓度Cpeak起效时间失效时间达峰时间半衰期吸收分布相½Cpeak代谢排泄相AUC药动学的房室模型一室模型二室模型体内药物消除速率的类型恒比消除（一级动力学消除）单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除绝大多数药物属此类消除恒量消除（零级动力学消除）单位时间内体内药物的量按恒定的量消除恒量消除多数情况下是药量过大，超出机体最大消除能力所致0半衰期(Half-life,t1/2)组织药物浓度下降50％所需要的时间通常说的半衰期一般指药物的血浆半衰期，即血浆药物浓度下降50％所需的时间半衰期(Half-life,t1/2)一级速率消除药物的t1/2为一常数，与血药浓度无关。t1/2＝0.693/Ke零级速率消除药物的t1/2不恒定，t1/2＝0.5×C0/K半衰期(Half-life,t1/2)一级速率消除的药物其半衰期恒定，不因血浆药物浓度高低而变化药物可按半衰期分类肝肾功能不良者，半衰期延长单次给药，体内药量经5个半衰期基本消除干净以半衰期间隔重复给药，体内药量经5个半衰期可达稳态水平恒比消除与连续多次用药稳态血药浓度Steady-stateconcentration,Css连续多次恒量给药，体内药量逐渐增加，当给药速度与消除速度达到平衡时，血药浓度维持在一个基本稳定的水平，称Css恒比消