安维汀转移性结直肠癌靶向治疗

安维汀

转移性结直肠癌靶向治疗

现在是1页\一共有51页\编辑于星期四主要内容抗血管生成治疗重要性安维汀作用机制传统化疗药生存数据比较安维汀治疗转移性结直肠癌主要数据现在是2页\一共有51页\编辑于星期四抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏↑组织压↑，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境抑制肿瘤血管生成现在是3页\一共有51页\编辑于星期四血管生成是肿瘤发生发展的重要过程血管生成是贯穿整个肿瘤生长过

程的重要特征1在多种肿瘤类型中，血管生成与

肿瘤进展相关2-5

在肿瘤发展的不同阶段均可激活

血管生成2-51.Hanahan,Weinberg.Cell.2000;100(1):57-70;2.FerraraEndocrRev.2004;25(4):581–611;3.Hicklin&Ellis.JClinOncol.2005;23(5):1011–27;4.Ferraraetal.NatRevDrugDiscov2004;3:391–400;5.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3:401–10现在是4页\一共有51页\编辑于星期四正常微血管系统肿瘤血管系统肿瘤血管存在多重异常微动脉毛细血管微静脉肿瘤血管现在是5页\一共有51页\编辑于星期四抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏↑组织压↑，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长肿瘤血管退化切断肿瘤细胞

营养供给抗血管生成抗血管生成联合抗细胞增殖1＋1>2肿瘤治疗的新理念存活血管的正常化，血浆渗漏↓组织间压↓药物递送↑

抑制新生和再

生血管的生长持续抑制残存

和新生肿瘤细胞抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗

最大限度地控制和杀灭肿瘤现在是6页\一共有51页\编辑于星期四肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞因子肿瘤血管生成非常复杂，已知促血管生成因子和血管生成抑制因子间的失衡是一个关键因素VEGF是迄今发现的最重要、最强有力的促血管生成因子血管生成的调控

血管内皮生长因子（VEGF）

碱性成纤维细胞生长因子

表皮生长因子（EGF）

转化生长因子……

血管生长抑制素（AS）

内皮生长抑制素（ES）

凝血栓素……血管生成抑制因子促血管生成因子Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74现在是7页\一共有51页\编辑于星期四VEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用1.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Jain.NatMed2001.4.Jain.Science2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.McDonald,Baluk.Chest2005VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子

1微环境中多种因子均通过上调VEGF合成，促使肿瘤血管生成肿瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子

2–5随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1VEGF在多种肿瘤中过度表达肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、

血管瘤、中枢神经系统肿瘤VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的阻碍抗肿瘤药物的递送现在是8页\一共有51页\编辑于星期四精确靶向VEGF是主要的治疗策略抑制VEGF的制剂包括1抗VEGF抗体可溶性VEGFR抗VEGF受体抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)能精确抑制VEGF的制剂仅抑制VEGF介导的通路，而对“偏离目标”的通路没有作用2–4抑制受体的制剂可能扰乱非VEGF介导的通路2–7VEGF受体

抑制VEGF

的抗体抑制性抗体可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP)–P–PP–P––P–P血管生成抑制VEGF受体的小分子制剂(TKIs)1.Hicklin,Ellis.JClinOncol2005;23(5):1011–27;2.Bakaetal.ExpertOpinTherTargets2006;10(6):867–76;3.Prestaetal.CancerRes199757:4593–9;4.Jainetal.NatClinPractOncol2006;3:24–40;5.Morabitoetal.Oncologist2006;11(7)753–64;6.Kerbel.Science2006;312(5777):1171–5;7.Verheul,Pinedo.NatRev2007;7(6):475–85现在是9页\一共有51页\编辑于星期四安维汀精确抑制VEGF

是美国FDA第一个批准的抗肿瘤血管生成药物VEGFVEGF受体-2内皮细胞血管生成

主要通过VEGF和VEGF受体-2的相互作用介导血管生成VEGFVEGF受体-2血管生成

安维汀抑制细胞外VEGF，抑制血管生成，而不干扰VEGF外的其他靶点

细胞外细胞内安维汀Hicklin,Ellis.JCO2005现在是10页\一共有51页\编辑于星期四安维汀：抑制VEGF产生的3个效应肿瘤血管退化存活血管正常化抑制新生和再生血管生长Willett,etal.NatMed2004现在是11页\一共有51页\编辑于星期四I期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度(p<0.05)Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004每视野血管数患者12345201612840治疗前第12天现在是12页\一共有51页\编辑于星期四I期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化降低微血管密度

增加周细胞覆盖组织间压(IFP)从15.4降至4.8mmHg（p<0.01）Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004组织间压（mmHg）患者-22610141822263034567891011治疗前第12天现在是13页\一共有51页\编辑于星期四安维汀抑制VEGF抑制血管生成，

持续抑制肿瘤生长GNE.Dataonfile在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗VEGF单抗维持了持久的疗效多西他赛(最大有效剂量)Anti-VEGFMAbB20-4.1+多西他赛IgG对照+多西他赛IgG移植NSCLC天0 10 20 30 40 50 60 70 8090 肿瘤体积(mm3)1101001,000现在是14页\一共有51页\编辑于星期四早期应用安维汀，及早阻断肿瘤血管生长当肿瘤体积大于2mm3时，开始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速生长并转移，因此，应早期应用安维汀抗血管生成治疗，及早阻断肿瘤血管生长，抑制肿瘤生长和转移肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期肿瘤细胞分泌VEGF等

多种因子，促使供应肿瘤的血管生成拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移Ferrara,Henzel.BiochemBiophysResCommun1989;Folkman.NEJM1971

现在是15页\一共有51页\编辑于星期四

持续应用安维汀，获得最大临床获益肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，VEGF是已知唯一在整个肿瘤生命周期中持续过度表达的血管生成因子，因此，应持续应用安维汀抗血管生成治疗，以达到最大的临床获益。AdaptedfromFolkman.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005现在是16页\一共有51页\编辑于星期四早期效应使现存血管系统退化减少肿瘤血供，增加肿瘤治疗的有效率使存活血管正常化与化疗药物有效联合，增加化疗药物的疗效持续效应抑制新生和再生血管生长延缓疾病进展，延长生存安维汀抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应现在是17页\一共有51页\编辑于星期四CRC药物治疗进展历程中位生存时间35302520151050Months

19801985 1990 1995 20005-FU最佳支持治疗依立替康卡培他滨奥沙利铂

19801985 1990 199520002008Avastin现在是18页\一共有51页\编辑于星期四依立替康：作用机制及常用联合方案×d1,8,15,22

每6周重复0h1.5h24h5-FUbolus500mg/m2LVbolus20mg/m2irinotecan125mg/m224h0h2hirinotecan180mg/m2

FOLFIRI

IFLLV200mg/m25-FUinfusion600mg/m25-FUbolus400mg/m2×d1,d2每2周重复

XELIRI：Xeloda＋Irinotecan（200-250mg/m2）每3周重复作用机制：喜树碱的半合成衍生物，DNA拓扑异构酶I抑制剂，细胞周期特异性药物，作用于S期。常用方案现在是19页\一共有51页\编辑于星期四依立替康治疗晚期转移性结直肠癌研究总结一线治疗Saltz研究和Douillard研究（V303研究）比较CF/5-FU±CPT-11作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效，结果显示，两组有效率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均存在显著差异。EORTC40986比较了CPT-11＋CF/5-FU和CF/5-FU，中位PFS分别为8.5个月和6.4个月，中位OS分别为20.1个月和16.9个月。二线治疗CPT-11单药用于治疗5-FU治疗失败的晚期结直肠癌，患者中位总生存期较最佳支持治疗提高2～3个月。现在是20页\一共有51页\编辑于星期四奥沙利铂：作用机制及常用联合方案FOLFOX4FOLFOX6FOLFOX7mFOLFOX6：Oxaliplatin剂量为85mg/m2作用机制：铂类衍生物，细胞周期非特异性药物，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间的交联，抑制DNA的合成和复制。常用方案：现在是21页\一共有51页\编辑于星期四奥沙利铂联合5-FU/LV一线治疗CRC的III期临床研究22.350.70.00011653<0.000114.716.2n.s.6.29.0<0.0001FU/LVinf.FU/LVinf.+Oxalipl.FOLFOX4p-valueDeGramont,JCO8/2000#42019.919.4n.s.6.18.70.048FU/LVinf.FU/LVinf.+Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO1/2000#20022.649.1<0.000116.119.7n.s.5.37.80.0001FU/LVBolus(Mayo)FU/LVinf.+Oxaliplatinp-valueGrothey,ASCO2002#252RR(%)OS(mos)PFS(mos)方案研究者现在是22页\一共有51页\编辑于星期四小肠肝脏Xeloda5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU肿瘤>>健康组织XelodaCyDCE肿瘤内/TP-激活的口服希罗达Thymidinephosphorylase(TP)CE:羧酸脂酶;CyD:胞苷脱氨酶;TP:胸苷酸磷酸化酶现在是23页\一共有51页\编辑于星期四卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效5-FU/LVn=301卡培他滨

n=301P值总体缓解率（%）15.018.9-至疾病进展时间(月)4.75.20.65中位总生存期(月)12.113.20.33FOLFOX方案XELOX方案HR总体缓解率（%）37%37%至疾病进展时间(月)8.581.04中位总生存期(月)19.619.80.99卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于5-FU/LV单药或联合VanCutsemetal.JCO2001Cassidyetal.JClinOncol2008现在是24页\一共有51页\编辑于星期四卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗mCRC的III期研究XELOX方案

n=313FOLFOX方案n=314HR中位PFS(月)4.74.80.97中位OS期(月)11.912.61.03ORR15%12%NO16967试验证实：XELOX方案的PFS不劣于FOLFOX组；XELOX的总生存期（OS）与FOLFOX相近Rothenbergetal.AnnOncol2008现在是25页\一共有51页\编辑于星期四晚期大肠癌的靶向药物治疗所谓的靶向治疗，是利用肿瘤细胞或肿瘤组织中的特殊分子，锁定这些目标，用专一性的药物攻击，来达到攻击并阻断肿瘤生长的目的。抗血管内皮生成因子单克隆抗体：Avastin(Bevacizumab)抗表皮生成因子受体单克隆抗体：Cetuximab(爱必妥)Panitumumab现在是26页\一共有51页\编辑于星期四

贝伐珠单抗CRC关键临床研究现在是27页\一共有51页\编辑于星期四NCCNguidelinesforfirst-linetherapyofpatientswithmCRC(V1.2011)

NO16966研究AVF2107g研究现在是28页\一共有51页\编辑于星期四最新NCCN指南：转移性结直肠癌治疗（2010V2）初始治疗未含贝伐珠单抗，二线治疗可考虑用含贝伐单抗方案E3200研究现在是29页\一共有51页\编辑于星期四mCRC一线治疗：AVF2107g研究Hurwitz,etal.NEJM2004*停止入组（IFL+贝伐珠单抗组被证实安全性良好）未接受过治疗的

转移性结直肠癌患者IFL推注+安慰剂(n=411)IFL推注+贝伐珠单抗(n=402)5-FU/LV+贝伐珠单抗

(n=110)*疾病进展疾病进展疾病进展

主要研究终点:OS

次要研究终点:PFS、安全性方案IFL：5-FU500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV：5-FU500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1次现在是30页\一共有51页\编辑于星期四MonthsMonthsProportionsurviving0.2200103000.81.00.40.6MedianOSIFL+PlaceboIFL+Avastin0.20102000.81.00.40.6Proportionprogression-freeHR=0.54(95%CI:0.45–0.66)p<0.001IFL+PlaceboIFL+Avastin6.210.6HR=0.66(95%CI:0.54–0.81)p<0.00115.620.3MedianPFS与单用化疗比较，贝伐珠单抗组显著改善PFS和OSHurwitz,etal.NEJM2004现在是31页\一共有51页\编辑于星期四贝伐珠单抗组显著提高缓解率Hurwitz,etal.NEJM2004

IFL+安慰剂

(n=411)

IFL+贝伐珠单抗(n=402)

ORR(%)95%置信区间

CR(%)

PR(%)P值

34.830.2–39.62.232.6

44.839.9–39.83.741.00.004

缓解持续时间(月)95%置信区间P值

7.16.0–9.1

10.49.3–11.70.001

现在是32页\一共有51页\编辑于星期四1.00.80.60.40.20.005 10 1520

Months

5.59.37.413.5不论K-Ras状态，贝伐珠单抗治疗

均可显著获得PFS的延长HR=0.44

(95%CI:0.29–0.67)HR=0.41

(95%CI:0.24–0.71)K-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)1.00.80.60.40.20.005 10 15 2025 Months

IFL+AvastinIFL+placebop=0.0008p=0.0001Proportionprogression-freeProportionprogression-free

Inceetal.JNCI2005;现在是33页\一共有51页\编辑于星期四13.619.917.6>27.7

HR=0.58

(95%CI:0.34–0.99)HR=0.69

(95%CI:0.37–1.3)不论K-Ras状态，贝伐珠单抗均有OS的获益Inceetal.JNCI200505 10 15 2025

MonthsMonths05 10 15 20 25 301.00.80.60.40.20Proportionsurviving1.00.80.60.40.20Proportionsurvivingp=0.25p=0.04

IFL+AvastinIFL+placeboK-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)现在是34页\一共有51页\编辑于星期四K-Raswild-typep=0.006K-Rasmutantp=0.8AVF2107g:不同KRAS状态的缓解率60374341Responserate(%)706050403020100IFL+AvastinIFL+placebon=230Hurwitzetal.oncologist2009现在是35页\一共有51页\编辑于星期四AVF2107g:安全性概况*p＜0.01，与安慰剂相比Hurwitzetal.NEJM2004患者（%） IFL+安慰剂IFL+贝伐珠单抗（n=397） （n=393）任何3/4级事件70.484.9*导致研究中止的事件7.1

8.4导致死亡的事件2.82.660天死亡率 4.93.0现在是36页\一共有51页\编辑于星期四AVF2107g:贝伐珠单抗安全性良好*p<0.05Hurwitz,etal.NEJM2004

患者

(%)

IFL+安慰剂

(n=397)

IFL+贝伐珠单抗

(n=393)

出血

3/4级

2.5

3.1

任何血栓栓塞事件

动脉

静脉

16.2

1.0

15.2

19.4

3.3

16.1

深静脉炎

3级

6.3

8.9

肺部栓塞

4级

5.1

3.6

任何高血压

3级

8.3

2.3

22.4*

11.0*

任何蛋白尿

2级

3级

21.7

5.8

0.8

26.5

3.1

0.8

现在是37页\一共有51页\编辑于星期四AVF2107g:研究结论贝伐珠单抗（5mg/kg，1次/2周）联合IFL的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期；无论KARS状态，患者均有临床获益；贝伐珠单抗并不加重IFL的毒性；高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见。现在是38页\一共有51页\编辑于星期四mCRC一线：NO16966研究主要研究终点贝伐珠单抗联合XELOX/FOLFOX4的无进展生存期优于XELOX/FOLFOX4Saltz,etal.ASCO2007最初为2组开放标记研究XELOX+

安慰剂n=350FOLFOX4+

安慰剂

n=351XELOX+

贝伐珠单抗n=350FOLFOX4+

贝伐珠单抗n=349XELOX

n=317FOLFOX4n=317当贝伐珠单抗III期数据公布后，方案修改为2x2安慰剂对照研究2003年6月–2004年5月2004年2月–

2005年2月现在是39页\一共有51页\编辑于星期四NO16966:持续治疗患者PFS更优Saltz,etal.JCO20089.48.0PFSestimateXELOX/FOLFOX4+Avastin

513eventsXELOX/FOLFOX4+placebo

547events7.910.4XELOX/FOLFOX4+Avastin

264eventsXELOX/FOLFOX4+placebo

368eventsPFSGeneral

PrimaryendpointPFSon-treatment

SecondaryendpointMonthsHR=0.83p=0.0023HR=0.63

p<0.0001Months05101520051015201.0

0.8

0.6

0.4

0.2

01.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0现在是40页\一共有51页\编辑于星期四

FOLFOX4orXELOX+placeboFOLFOX4orXELOX+AvastinAvastin-containingarm:separationoccursbetweentheprogression-freesurvivalforgeneralvson-treatmentpopulationsafter6months(verticalarrow)Ontreatment:HR=0.63(97.5%CI0.52–0.75,p<0.0001)Saltz,etal.JCO2008NO16966:PFS（总体和持续治疗患者）

0 5 10 15 201.00.80.60.40.20Probabilityofbeingprogression-freeProgression-freesurvival(months)General:HR=0.83(97.5%CI0.72–0.95,p=0.0023)现在是41页\一共有51页\编辑于星期四NO16966:贝伐珠单抗组总生存期有延长趋势HR=0.89 p=0.0469XELOX/FOLFOX4+贝伐珠单抗

(n=699)XELOX/FOLFOX4+安慰剂

(n=701)1.00.80.60.40.20月患者比例061218243019.921.3Saltz,etal.JCO2008现在是42页\一共有51页\编辑于星期四NO16966:贝伐珠单抗组的缓解率较高FOLFOX4/XELOX+安慰剂FOLFOX4/XELOX+

贝伐珠单抗FOLFOX4/XELOX+

安慰剂FOLFOX4/XELOX+

贝伐珠单抗研究者(n=701)(%)研究者(n=699)(%)独立评审委员会(n=701)(%)独立评审委员会(n=699)(%)完全缓解2.11.11.61.3部分缓解47.145.435.936.2总体缓解49.246.537.537.5疾病稳定29.834.637.937.8疾病进展115.29.86.6失访1013.714.718.2Roche,dataonfile现在是43页\一共有51页\编辑于星期四NO16966:结论

NO16966达到主要研究终点：贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案可显著改善PFS；维持贝伐珠单抗治疗至疾病进展可显示最佳疗效，但即便贝伐珠单抗与化疗联合应用至6个月,也显示有统计学差异的PFS获益；贝伐珠单抗安全性特征与既往研究所报道的一致，胃肠道穿孔少见现在是44页\一共有51页\编辑于星期四二线：E3200研究设计Giantonio,etal.JCO2007曾接受过治疗的

转移性结直肠癌患者(n=829)疾病进展疾病进展疾病进展FOLFOX4

(n=291)贝伐珠单抗单药治疗10mg/kgq2w(n=243)FOLFOX4+贝伐珠单抗10mg/kgq2w(n=286)*2003年2月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差）Primaryendpoint:overallsurvivalSecondaryendpoint:overallresponserate现在是45页\一共有51页\编辑于星期四E3200：贝伐珠单抗组显著延长总生存期中位生存时间患者人数A:FOLFO