于金明-肿瘤精准治疗华西

中美肿瘤治疗疗效差别较大中美肿瘤5年生存率分别为30.9%vs68%主要是中美两国在肿瘤瘤谱/期别/手段的不同第一页，共41页。癌症研究200年第二页，共41页。第三页，共41页。OverallSurvival第四页，共41页。CChe

IN巩固化疗不获益:MorenotBetter

1.00.80.60.40.20.0012243648607284OS时间(月)CCRTCCRT+巩固化疗(多西他赛+CDDP)HR=0.911(95%CI0.720-1.253)P=0.438患者事件mOS(95%CI)CCRT20914520.63(17.58-26.28)CCRT+巩固化疗21113421.78(17.71-24.74)中位随访7

-

50个月ParkK.2014ASCO第五页，共41页。第六页，共41页。解除武装力量：消灭癌细胞的增殖、血管生成、免疫逃逸等歼灭特种部队：肿瘤细胞、肿瘤干细胞、微环境……根据不同战场设计战术：原发灶和转移灶的异质性……为何50年抗癌之战收效不大的反思：改变生活方式；早诊早治；优化治疗策略；转化医学研究孙子兵法之谋攻篇：不战而屈人之兵，要以小代价取大胜RethinkthewaronCancer.Lancet

2014美国近15年SCLC疗效无改善;胰腺癌30年5年OS仅提高4%抗癌之战前路漫漫第七页，共41页。手术放疗化疗临床肿瘤遗传变异恶性增殖细胞癌变诊断多为中晚期治疗被动和盲目标志物与分子靶点靶向治疗免疫治疗stop个体化精准治疗新需求基因和蛋白改变远早于病理改变第八页，共41页。

个体化治疗解决肿瘤异质性

空间异质性:Spatial患者个体异质性时间异质性:Temporal

Nature2013异质性是肿瘤遗传不稳定性与环境因素导致分子多样性

Science2012第九页，共41页。

解决治疗的优化与循证医学依赖解决治疗标准化但循证不能教条肿瘤治疗模式与进展

AdvancesofTreatmentModelity循证医学精准医学个体医学解决治疗的最大更依赖于大数据

治疗决策=临床证据+临床经验第十页，共41页。个体医学实践-4P转化医学

TranslationalMedicine基因组学功能组学蛋白组学代谢组学信号转导周期凋亡……临床应用基础研究临床:患者科学:基因PredictionPreventionPersonalizationParticipation药物研发分子标志疾病早诊治疗方案靶向治疗评价预后……转化医学:2000年第十一页，共41页。肿瘤个性化诊疗理念和实践肿瘤3病人疗效低且难预测疗效高损伤小费用低肿瘤1肿瘤2同样的治疗方案同样组织类型及同样临床分期方案

1肿瘤1肿瘤2肿瘤3分子分型和分期不同同样组织类型及同样临床分期方案2方案3第十二页，共41页。肿瘤治疗新原则个体化：解决好肿瘤差异性治疗问题根据肿瘤分子水平异质性不同治疗最少化：解决好既不错杀也能不漏掉找出需治疗人群中少数不需治疗者找出不需治疗人群中少数需治疗者简单化：用最简单技术解决复杂问题手术：Thelessismore(2014ASCO)放疗：Highdosenotbetter(Lancet2015)化疗：Morenotbetter(2014ASCO)2015ASCO:CostToxicity第十三页，共41页。肿瘤个体化治疗策略年龄性别身体状况治疗选择传统因素(病人因素)肿瘤位置肿瘤分期病理类型传统因素(肿瘤因素)医生水平医生责任治疗依从传统因素(治疗因素)影像学组学基因学组学信息学组学新型因素(难以确定)第十四页，共41页。科学随访病理诊断临床分期与分子分型精准治疗(多线多代）个体化治疗与全程管理分子诊断(集成研究）多领域和多学科会诊个体化全程管理与排兵布阵Personalized&ClinicalMedicine第十五页，共41页。个体医学研究方法

AACRMeeting2014

篮子计划(Basket)研究方式：异病同治带有相同基因靶点的不同肿瘤给予相同治疗只要带有相同基因靶点就用同一种药物治疗伞状计划(Umbrella)研究方式：同病异治把同一肿瘤所包含的不同基因靶点分类研究对含有不同基因的同一肿瘤采用不同的治疗第十六页，共41页。Science’s

2013十大科学突破之首

Harnessingtheimmunesystemtobattletumors第十七页，共41页。第十八页，共41页。

放化疗与免疫联合:NewParadigm

Silviaetal.JNatlCancerInst.2013第十九页，共41页。Check-point(PD-1&CTLA-4)SignalinginCaImmunotherapy第二十页，共41页。PrognosticEffectofImmuneinCRT

Galonetal.Science.2006HighImmunoscoreLowImmunoscorei-Recist标准正值得关注

第二十一页，共41页。大肠癌免疫指标对疗效预测作用（Good

response）(AJCR2015)第二十二页，共41页。TILs对PFS&

DSS预后研究第二十三页，共41页。SBRT和免疫治疗:远隔效应

Postowetal.NEnglJMed.2012SBRT第二十四页，共41页。早期肺癌SBRT:

潜力无限

or

放射免疫？

第二十五页，共41页。放射免疫治疗:远隔效应

The

abscopal

effect:RT-induced

tumor

regressionin

lesions

distant

from

a

targeted

site

KamravaM,etal,MolBiosyst.2009Nov;5:1262-70第二十六页，共41页。动物实验证实：CTLA-4的抗体与放疗联合能抑制肿瘤生长CTLA-4阻断剂的疗效是否依赖肿瘤内T细胞表面CTLA-4表达放疗与免疫治疗协同作用CTLA-4blockade,Cheol-HunSon.

JImmunother

2014

原发部位远隔部位远隔部位第二十七页，共41页。RT联合CTLA-4以PD-L1单抗进一步激活晚期患者抗肿瘤免疫反应Nature,Mar

2015第二十八页，共41页。Melanoma:

SBRT+Ipilimumab22

pts,phase

I;Nature,March

2015仍有64%的病人无效;why？第二十九页，共41页。RT+CTLA-4与PD-1双免疫联合疗效显著乳腺癌黑色素瘤RT+CTLA-4耐药机制PD-L1基因表达升高Nature，Mar

2015第三十页，共41页。免疫治疗的问题并非所有肿瘤的治疗都有效例如肺鳞癌的疗效好于腺癌等靶点仍需监测但无标准阈值免疫组化检测技术仍存在缺点治疗疗效与表达水平密切相关治疗的毒副作用仍值得关注例如肺炎和肠炎等价格超贵特别是双靶向治疗美国的医疗保险已亮出红灯PitfullsofImmunotherapy第三十一页，共41页。肺癌放化疗思考晚期腺癌患者治疗已标准化野生型抗血管药物联合化疗突变者靶向治疗的排兵布阵免疫治疗已经迅猛异军突起局部晚期肺癌治疗困难重重放疗靶区剂量研究：是瓶颈

放疗同步化疗研究：是瓶颈放疗联合靶向研究：未确定Ava(X);C225(X);TKI很有希望放疗联合免疫治疗：有前途不能手术或晚期患者治疗第三十二页，共41页。精准医学:PrecisionMedicine

精准医学：是以个体化基础，以基因和蛋白组学研究为前提，以大数据研究分析为手段的新型医学模式。其核心点在于分子生物与临床信息的集成精准医学：是应用个体现代遗传学信息与大数据分析,结合大量临床经验和大数据实现疾病精准分类以及个体化的疾病诊治与预防和全程健康管理第三十三页，共41页。提高放疗疗效减轻放射损伤首先提出精准放疗概念-1995

Precision&AccurateRT实现射线精确施照实现靶区精确勾画第三十四页，共41页。个性化治疗方案大数据组学研究精准治疗增加疗效、减轻损伤、降低费用分子影像精准肿瘤学的任务目标临床队列和生物样本库第三十五页，共41页。近期目标:精准治疗癌症靶向治疗：肿瘤分子分型与新靶点癌症综合治疗：个体化放化疗的敏感性治疗耐药研究及监测肿瘤的复发与转移第三十六页，共41页。远期目标:健康管理是基于个体化基因的人群全程健康管理开展基于个体的针对性的预防医学探索通过移动设备不断强化人群的健康管理第三十七页，共41页。精准肿瘤学重大科学问题阐释疾病发生机制标志物和早期诊断放化疗与靶向治疗肿瘤防控阻断措施分子分型分子分期回答疾病发生本质问题提供疾病治疗有效时机疗效高毒性低克服耐药个体化治疗和预后判断分子流行病和预防干预第三十八页，共41页。精准医学内涵与方法学基因蛋白表观代谢组学集成精准医学

临床和影像信息与集成大数据信息集成与分析第三十九页，共41页。不断创新以突破天花板效应1.Whenadistinguishedscientiststatesthatsomethingispossible,heisalmostcertainlyright.Whenhestatesthatsomethingisimpossible,heisveryprobablywrong2.Theonlywayofdiscoveringthelimitsofthepossibleistoventurea