心血管药物Cardiovascular drugs的学习教案

心血管药物Cardiovasculardrugs的学习教案第1页/共132页心血管药物Cardiovasculardrugs第一节强心药Cardiotonicagents第二节抗心绞痛药Antianginaldrugs第三节抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs第四节抗高血压药Antihypertensivedrugs第五节降血酯药Antilipidemicdrugs

抗高脂蛋白血症药

Antihyperlipoproteinemicdrugs第2页/共132页强心药Cardiotonicagents

正性肌力药InotropicagentsI.强心苷类CardiacglycosidesII.非苷类强心药第3页/共132页I.强心苷类Cardiacglycosides临床常用强心苷类结构特征及构效关系作用机制代表药物第4页/共132页1.临床常用强心苷类－1洋地黄毒苷Digitoxin地高辛Digoxin第5页/共132页1.临床常用强心苷类－2毛花苷CLanatosideC毒毛花苷KStrophanthinK第6页/共132页1.临床常用强心苷类－3第7页/共132页2.结构特征及构效关系－11)由糖苷基与配糖基两部分组成2)糖苷基部分①以1,4-糖苷键连接②糖基本身并无活性，失糖后，配糖基3-OH迅速转为3-OH而失活第8页/共132页常见糖苷基第9页/共132页2.结构特征及构效关系－23)配糖基部分①甾核立体构象：顺－反－顺

第10页/共132页2.结构特征及构效关系－3②17位：,-不饱和内酯环卡烯内酯Cardenolide蟾二烯羟酸内酯Bufadienolide第11页/共132页2.结构特征及构效关系－417位：,-不饱和内酯环内酯环变为17位，则活性降低双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；,不饱和氰基取代，保留活性第12页/共132页2.结构特征及构效关系－5羟基取代通常3位有OH，与糖苷基连接，转为构型则失活第13页/共132页2.结构特征及构效关系－5羟基取代通常14位有OH，若脱水成双键（△8,14or△14,15）则失活。C14应保持sp3杂化在甾核的其它位置上引入OH第14页/共132页2.结构特征及构效关系－6角甲基通常10，13有两个甲基，称19-CH3和18-CH319-CH3氧化为19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化为19-COOH，则活性大大降低19-CH3脱除，活性大大降低第15页/共132页2.结构特征及构效关系－7⑤引入双键△5,6和△16,17保留作用△8,9丧失强心作用第16页/共132页3.强心苷类作用机制抑制心肌细胞膜结合的Na+,K+-ATPase，使细胞内Na+增多，K+减少，并进一步导致细胞内Ca2+增加，使心肌收缩加强。强心苷类中毒引发心律紊乱，可用钾盐防止或缓解。第17页/共132页4.强心苷类代表药物地高辛Digoxin第18页/共132页II.非苷类强心药磷酸二酯酶抑制剂PDEIPhosphodiesteraseinhibitors1受体激动剂1-Adrenoceptoragonists钙敏化药Calciumsensitizers第19页/共132页1.磷酸二酯酶抑制剂类强心药－1氨力农Amrinone米力农Milrinone依洛昔酮Enoximone匹洛昔酮Piroximone第20页/共132页1.磷酸二酯酶抑制剂类强心药－2贝马力农Bemarinone维司力农Vesnarinone第21页/共132页2.1受体激动剂类强心药－1多巴胺Dopamine多巴酚丁胺Dobutamine口服无效第22页/共132页2.1受体激动剂类强心药－2异波帕胺Ibopamine地诺帕明Denopamine口服有效第23页/共132页2.1受体激动剂类强心药－3扎莫特罗Xamoterol普瑞特罗Prenalterol双重作用选择性1受体激动剂第24页/共132页3.钙敏化剂类强心药第25页/共132页心血管药物Cardiovasculardrugs第一节强心药Cardiotonicagents第二节抗心绞痛药Antianginaldrugs第三节抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs第四节抗高血压药

Antihypertensivedrugs第五节降血酯药Antilipidemicdrugs第26页/共132页抗心绞痛药Antianginaldrugs硝酸酯及亚硝酸酯类Nitratesandnitrites钙拮抗剂Calciumantagonists-受体阻断剂-Blockers（见抗肾上腺素药物）第27页/共132页I.硝酸酯及亚硝酸酯类

Nitratesandnitrites发展作用比较作用机制代表药物第28页/共132页1.硝酸酯及亚硝酸酯类的发展－1第29页/共132页1.硝酸酯及亚硝酸酯类的发展－2第30页/共132页1.硝酸酯及亚硝酸酯类的发展－3第31页/共132页2.硝酸酯及亚硝酸酯类作用比较药物给药方式起效时间min作用时间min亚硝酸异戊酯吸入0.51硝酸甘油舌下230丁四硝酯口服15360硝酸异山梨酯口服15560戊四硝酯口服205.560第32页/共132页3.NO舒张血管作用过程血管内皮细胞合成并释放血管内皮舒张因子NO（EDRF）弥散血管平滑肌细胞NO激活鸟苷酸环化酶血管平滑肌松弛肌球蛋白去磷酸化蛋白激酶cGMPGMP激活第33页/共132页3.硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制硝酸酯类硝酸酯受体（－SH）（血管内皮细胞和血管平滑肌细胞）NOSNO血管平滑肌松弛硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH第34页/共132页4.硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物

硝酸异山梨酯Isosorbidedinitrate1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-2,5-dinitrate爆炸性水解性常温干燥稳定，遇酸、碱、热易水解第35页/共132页II.钙拮抗剂Calciumantagonists作用与临床应用结构类型第36页/共132页1.钙拮抗剂的作用与临床应用抗心绞痛抗心率失常抗高血压其它作用第37页/共132页2.钙拮抗剂的结构类型二氢吡啶类Dihydropyridines,DHP芳烷基胺类Aralkylamines苯并硫氮杂卓类Benzothiazepines二苯基哌嗪类Diphenylpiperazines其它类第38页/共132页二氢吡啶类钙拮抗剂－1第39页/共132页二氢吡啶类钙拮抗剂－2药名R1R2R3X硝苯地平NifedipineCH3CH3CH32'-NO2尼群地平NitrendipineC2H5CH3CH33'-NO2尼索地平NisoldipineCH3CH2CH(CH3)2CH32'-NO2尼鲁地平NiludipineCH2CH2OC3H7CH2CH2OC3H7CH33'-NO2第40页/共132页二氢吡啶类钙拮抗剂－3药名R1R2R3X尼卡地平NicardipineCH3CH33'-NO2尼莫地平NimodipineCH(CH3)2CH2CH2OCH3CH33'-NO2非洛地平FelodipineC2H5CH3CH32'-Cl,3'-Cl氨氯地平AmlodipineCH3C2H5CH2OCH2CH2NH22'-Cl第41页/共132页二氢吡啶类的构效关系－11,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性。2,6位取代基应为低级烷烃。3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。第42页/共132页二氢吡啶类的构效关系－24位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位吸电子基取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。S构型体活性较强。苯环平面与二氢吡啶环平面的扭角越小，活性越强。第43页/共132页硝苯地平Nifedipine1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylicaciddimethylester临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛，抗高血压，但不用于抗心律失常。第44页/共132页芳烷基胺类钙拮抗剂－1第45页/共132页芳烷基胺类钙拮抗剂－2第46页/共132页维拉帕米Verapamil5-[(3,4-Dimethoxyphenethyl)methylamino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropylvaleronitrile

抗室上性心动过速等，抗心绞痛第47页/共132页第48页/共132页苯并硫氮杂卓类钙拮抗剂抗各型心绞痛，首过效应明显第49页/共132页地尔硫卓的体内代谢脱O－甲基脱乙酰基脱N－甲基第50页/共132页二苯基哌嗪类钙拮抗剂X=H，桂利嗪CinnarizineX=F，氟桂利嗪Flunarizine利多氟嗪Lidoflazine第51页/共132页其它类钙拮抗剂－1第52页/共132页其它类钙拮抗剂－2第53页/共132页心血管药物Cardiovasculardrugs第一节强心药Cardiotonicagents第二节抗心绞痛药Antianginaldrugs第三节抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs第四节抗高血压药Antihypertensivedrugs第五节降血酯药Antilipidemicdrugs第54页/共132页抗心率失常药

Antiarrhythmicdrugs作用分类发展构效关系第55页/共132页1.心肌细胞膜电位与离子转运零电位阈电位静息电位动作电位细胞膜第56页/共132页2.抗心率失常药的分类－1传统分类I类：钠通道阻滞剂，IA，IB，ICII类：-受体拮抗剂III类：延长动作电位时程药物IV类：钙拮抗剂第57页/共132页2.抗心率失常药的分类－2按作用机制分类离子通道阻断剂钠通道阻断剂钾通道阻断剂钙拮抗剂-受体拮抗剂第58页/共132页3.钠通道阻断剂：IA类膜稳定剂－1第59页/共132页Quinidine的体内代谢第60页/共132页3.钠通道阻断剂：IA类－2第61页/共132页3.钠通道阻断剂：IA类－3第62页/共132页3.钠通道阻断剂：IA类－4第63页/共132页3.钠通道阻断剂：IB类提高颤动阈值－1R药名NHCOCH2N(C2H5)2利多卡因LidocaineNHCOCH(CH3)NH2妥卡胺TocainideOCH2CH(CH3)NH2美西律MexiletineNHCONH(CH2)3NHCH(CH3)2瑞卡南RecainamNHCOCH2N+(CH3)(C2H5)2.Cl-甲基利多卡因Methyllidocaine神经细胞膜稳定作用第64页/共132页3.钠通道阻断剂：IB类－2IB、IC类抗心律失常作用，扩张冠脉，解痉第65页/共132页3.钠通道阻断剂：IC类减慢传导－1第66页/共132页3.钠通道阻断剂：IC类－2第67页/共132页3.钠通道阻断剂：IC类－3第68页/共132页4.钾通道阻断剂－1第69页/共132页4.钾通道阻断剂－2第70页/共132页4.钾通道阻断剂－3选择性作用于心肌钾离子通道，致心律失常副作用较小第71页/共132页5.离子通道阻断剂类抗心率失常药的构效关系芳香环或环系，插入膜磷酯的烷基链中。芳环上可带有不同取代基，脂溶性越大，活性越强氨基（阳离子）与膜多肽的阴离子基结合。氮上取代基可相同，可不同X、Y为可形成氢键的极性取代基，与膜磷酯的极性端形成氢键立体化学对活性的影响，要具体分析第72页/共132页心血管药物Cardiovasculardrugs第一节强心药Cardiotonicagents第二节抗心绞痛药Antianginaldrugs第三节抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs第四节抗高血压药Antihypertensivedrugs第五节降血酯药Antilipidemicdrugs第73页/共132页抗高血压药物的作用部位和机理紧张脑神经节肾脏心输出量增加血流量增加血管收缩肾素血管紧张素I血管紧张素II醛固酮增大血容积高血压外周阻力增加第74页/共132页抗高血压药

Antihypertensivedrugs作用于自主神经系统的药物影响RAS系统的药物作用于离子通道的药物利尿药及其它药物第75页/共132页I.作用于自主神经系统的抗高血压药作用于神经末梢的药物作用于中枢神经系统的药物作用于毛细小动脉的药物神经节阻断药肾上腺素能受体拮抗剂第76页/共132页1.作用于神经末梢的抗高血压药-1阻止囊泡再摄取第77页/共132页1.作用于神经末梢的抗高血压药-2胍乙啶Guanethidine胍那佐啶Guanazodine进入囊泡置换去甲肾上腺素第78页/共132页利舍平Reserpine结构特点：六个不对称碳原子，整个分子呈左旋性

15、16、20位的H都是顺式，为型

17位的OCH3为型

16、18位的取代基是顺式，为型

3-H差向异构后失效第79页/共132页利舍平Reserpine具有弱碱性，pKb=6.6，溶于醋酸易氧化变质，先生成3,4-二去氢利舍平（黄绿色荧光），再生成3,4,5,6-四去氢利舍平（蓝色荧光），进一步氧化则生成黄褐色的聚合物。宜避光避热保存具酯类结构，酸碱可促其水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸，仍有活性具吲哚生物碱的呈色反应对轻中度的早期高血压疗效显著，作用温和持久。具中枢镇静、镇痛作用第80页/共132页2.作用于中枢神经系统的抗高血压药-1中枢受体激动剂因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物与水合茚三酮反应，显蓝紫色属中强度降压药甲基多巴Methyldopa第81页/共132页2.作用于中枢神经系统的抗高血压药-2（中枢镇静）第82页/共132页3.作用于毛细小动脉的抗高血压药－1第83页/共132页3.作用于毛细小动脉的抗高血压药－2扩张脑血管第84页/共132页4.神经节阻断药第85页/共132页5.肾上腺素能受体拮抗剂1-受体拮抗剂-受体拮抗剂第86页/共132页II.影响RAS系统的抗高血压药肾素－血管紧张素－醛固酮系统Renin-angiotensin-aldosteronesystem,RASorRAAS第87页/共132页Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素IAngiotensinIAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素IIAngiotensinII血管收缩血压升高醛固酮Aldosterone血容量增加肾素Renin血管紧张素转化酶ACEAngiotensin-convertingenzymeArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒缓激肽BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血压下降ACE血管舒张第88页/共132页II.影响RAS系统的抗高血压药血管紧张素转化酶抑制剂ACEI肾素抑制剂血管紧张素II受体拮抗剂第89页/共132页血管紧张素转化酶抑制剂-1第90页/共132页血管紧张素转化酶抑制剂-2第91页/共132页血管紧张素转化酶抑制剂-3第92页/共132页血管紧张素转化酶抑制剂-4第93页/共132页卡托普利Captopril分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构型不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色用于高血压和充血性心力衰竭副作用：皮疹，味觉消失，咳嗽第94页/共132页雷米普利Ramipril2S-[1[R*(R*)],2,3a,6a]]-1-[2-[[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]octahydrocyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylicacid第95页/共132页Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素IAngiotensinIAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素IIAngiotensinII血管收缩血压升高醛固酮Aldosterone血容量增加肾素Renin血管紧张素转化酶ACEAngiotensin-convertingenzymeArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒缓激肽BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血压下降ACE血管舒张第96页/共132页II.影响RAS系统的抗高血压药血管紧张素转化酶抑制剂ACEI肾素抑制剂血管紧张素II受体拮抗剂第97页/共132页肾素抑制剂第98页/共132页血管紧张素II受体拮抗剂第99页/共132页血管紧张素II受体拮抗剂伊贝沙坦Irbesartan坎地沙坦Candesartan第100页/共132页血管紧张素II受体拮抗剂依普沙坦

Eprosartan替米沙坦Telmisartan第101页/共132页III.作用于离子通道的抗高血压药钙拮抗剂钾通道开放剂第102页/共132页钾通道开放剂－1舒张血管平滑肌抗高血压抗心绞痛对心肌缺血的保护作用治疗外周血管阻塞性疾病抗哮喘对抗平滑肌过敏反应和治疗肌疲劳尿频、尿急

第103页/共132页钾通道开放剂－2第104页/共132页钾通道开放剂－3第105页/共132页心血管药物Cardiovasculardrugs第一节强心药Cardiotonicagents第二节抗心绞痛药Antianginaldrugs第三节抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs第四节抗高血压药Antihypertensivedrugs第五节降血酯药Antilipidemicdrugs

抗高脂蛋白血症药

Antihyperlipoproteinemicdrugs第106页/共132页血浆脂蛋白Lipoprotein血脂包括：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷酯及游离脂肪酸结合成脂蛋白于血液中运转脂蛋白分为五种：乳糜微粒CM极低密度脂蛋白VLDL中等密度脂蛋白IDL低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋白HDL第107页/共132页降血酯药Antilipidemicdrugs分类及发展苯氧乙酸类及其构效关系烟酸类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类其它类第108页/共132页苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－1羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要条件脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一个烷基取代亦有活性第109页/共132页苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－2分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补。增加苯基数目，活性有增强的趋势第110页/共132页苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－3大部分有效药物在苯环对位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基团置换，降脂活性并无改变。取代基也并非必须在对位。第111页/共132页苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－4芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。第112页/共132页苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－5在氯贝丁酯的碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能显著降低甘油三酯水平第113页/共132页苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－6以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用第114页/共132页烟酸类降血酯药－11、环上取代物：第115页/共132页烟酸类降血酯药－22、酯类前药第116页/共132页烟酸类降血酯药－33、烟酸类似物4、与苯氧乙酸类拼合物第117页/共132页羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂

HMG-CoAreductaseinhibitors羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症有一定的肝脏毒性第118页/共132页Acetyl-CoAAcet