EGFR抑制剂产业发展分析报告

EGFR抑制剂产业发展分析报告

紧跟国际医药技术发展趋势，开展重大疾病新药的研发，重点发展针对恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、精神性疾病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病、耐药菌感染、病毒感染等疾病的创新药物，特别是采用新靶点、新作用机制的新药。根据疾病细分和精准医疗的趋势，发展针对我国特定疾病亚群的新药、新复方制剂、诊断伴随产品。修订《国家医药储备管理办法》，充分发挥国家医药储备功能，提升储备资源利用效率。在应急保障的基础上，建立常态短缺药品储备。优化实物储备结构，丰富储备方式，增加技术、产能和信息储备。健全地方医药储备，加强地方储备的互补联动。完善储备管理信息系统，提高信息整合处理和应急响应能力。肿瘤抑制剂市场分析（一）PI3K/HDAC双靶向抑制剂市场分析1、PI3K/HDAC双靶向抑制剂作用机制介绍PI3K（Thephosphatidylinositol3-kinase）是一类高度保守的酶家族，是胞内PI3K-Akt-mTOR信号通路的重要组成部分。PI3K-Akt-mTOR信号通路中信号转导的很多成员分子，都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K，此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。当接受来自酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体的信号后，PI3K的p85调节亚基到临近质膜的部位，p110亚基通过与p85亚基结合把底物PIP2转化为PIP3。PIP3可以和蛋白激酶B（PKB，Akt）的N端PH结构域结合。使Akt从细胞质转移到细胞膜上。在PDKI和PDK2的辅助下，分别使Akt蛋白上的苏氨酸磷酸化位点（Thr308）和丝氨酸磷酸化位点（Ser473）磷酸化而使其激活。激活后的Akt通过直接和间接两种途径激活其底物雷帕霉素靶体蛋白（mTOR）。肿瘤抑制基因PTEN编码的产物可以使PIP3在D3位去磷酸化生成PIP2，从而实现PI3K/Akt信号通路的负性调节，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。组蛋白去乙酰化酶（Histonedeacetylase，HDAC）是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用，组蛋白的乙酰化水平异常与癌症及免疫类疾病相关。组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）共同调控。由于肿瘤细胞PI3K激活常常伴随Ras-MEK通道激活和PI3K下游致癌基因突变，而PI3K抑制又进一步引起肿瘤细胞多种补偿通路激活，导致PI3K抑制剂疗效受限。HDAC抑制多种肿瘤蛋白表达，稳定P53和增高P21，HDAC抑制剂和PI3K抑制剂有协同抗肿瘤作用。在H460细胞系中，PI3K/HDAC抑制剂诱导P21蛋白，通过抑制PI3K途径，从而剂量依赖性地减少AKT及其下游靶点（如4EBP-1）的磷酸化；通过抑制HDAC，从而抑制RAF-MEK-MAPK信号通路。在RPMI-8226多发性骨髓瘤细胞中，引起p-STAT3和p-SRC的减少。2000年至2017年期间，美国FDA批准了462个新分子实体（NMEs），其中包括86种具有多靶点的新药，体现了多药理学（polypharmacology）的重要性。2020年-2021年国家药品监督管理局（NMPA）共批准了65种化学新药，其中，多靶点抑制剂14个，占比约为22%38。多靶点药物有两种类型，第一种类型原型（prototype）化合物本身对多个靶点具有抑制作用，不是人为设计的多靶点药物，第二种类型是针对特定的靶点人为设计的多靶点药物。第一种类型见于很多抗肿瘤药物，如VEGFR类抑制剂能够抑制肿瘤生成，同时还能抑制血管形成和过多的生长信号，以达到肿瘤消减，如索拉非尼抑制VEGFR2-3、PDGFR、c-Kit、BRAF，卡博替尼抑制MET、VEGFR1/2/3、RET、KIT、FLT3、AXL、NTRK和ROS1，乐伐替尼抑制FLT1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR、PDGFRα、KIT和RET。第二种类型是针对特定的靶点人为设计的多靶点药物。近年来有很多双靶点或多靶点抗体药物获批，如CD3/CD19双抗和PD-1/CTLA双抗治疗肿瘤。双靶点GLP-1/GIP激动剂多肽药物替西泊肽治疗糖尿病和肥胖症获得成功。人为设计的化学药双靶点或多靶点药物成功例子很少，原因是具有两个药能基团的同一分子需同时与两个结构完全不同的靶点蛋白进行分子对接并具有活性的难度非常大。治疗成人精神分裂症新药卡利拉嗪是多巴胺D3/D2和5-羟色胺（5-HT）1A受体部分激动剂，是多靶点小分子化学药的一个成功例子。截至目前，尚未有人为设计的同时抑制两个具有协同作用靶点的小分子靶向抗肿瘤药获批。2、PI3K抑制剂和HDAC抑制剂情况截至2022年6月30日，国内外尚未有PI3K/HDAC抑制剂获批准。目前国内已批准的PI3K抑制剂仅有石药集团引进的度维利塞胶囊（Duvelisib），于2022年3月获批用于治疗以往至少经过两次系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤。西达本胺是国内唯一获批的HDAC抑制剂，也是全球首个获批用于实体瘤的HDAC抑制剂，于2014年和2019年分别获批用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或者难治的外周T细胞淋巴瘤和联合芳香酶抑制剂用于治疗HR+/HER2-、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌。3、在研PI3K抑制剂和HDAC抑制剂情况针对复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤适应症，国内在研的处于临床研究阶段的PI3K抑制剂或HDAC抑制剂仅有徐诺药业的艾贝司他（一种HDAC抑制剂）和百济神州的BGB-10188（一种PI3K抑制剂）。国内PI3K或HDAC抑制剂在复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤适应症的在研产品情况靶点企业药物名称中国最高研发状态血液肿瘤适应症。（二）肿瘤抑制剂血液肿瘤疾病市场血液系统恶性肿瘤（HematologicalMaligcies），又称血液肿瘤，包括各种类型的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等，是一种以骨髓及髓外造血器官正常细胞恶变成大量肿瘤细胞为特征，可侵袭及转移至全身，进而导致患者死亡，严重威胁人类健康的恶性血液病。淋巴瘤（Lymphoma）起源于淋巴结和淋巴组织，其发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关，是免疫系统的恶性肿瘤。按组织病理学改变，淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤（HodgkinLymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-HodgkinLymphoma，NHL）两大类。非霍奇金淋巴瘤是B细胞或T细胞发生的一组常见的、高度异质性的淋巴系统恶性肿瘤，属于淋巴瘤分型中的主要类别，占比达90%，其中B细胞NHL占比70%以上。根据疾病特点可大致分为惰性和侵袭性。惰性淋巴瘤特点是生存期长，对很多治疗反应迅速，标准治疗难以治愈等。侵袭性淋巴瘤特点是不经治疗进展迅速，标准化疗治愈率高等。非霍奇金淋巴瘤有多种亚型，分型鉴别的依据包括它们的表型、表面蛋白与基因特性等等，不同年龄阶段的临床表现、生物学特点和生存结局均存在较大差异。目前，弥漫大B细胞淋巴瘤的诊疗路径，一线治疗以R-CHOP方案为核心。对于DLBCL而言，大约15%的患者对于R-CHOP治疗方案是原发耐药的。外周T细胞淋巴瘤（PTCL）侵袭性强、预后较差，国际上目前尚缺乏标准的治疗方案。目前国内获批的单药治疗药物为HDAC抑制剂西达本胺。目前滤泡性淋巴瘤的治疗方案主要参考海外（NCCN）标准。免疫治疗联合化疗是目前国内外最常选用的治疗模式。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，在治疗药物方面，传统免疫化疗存在对复发难治患者疗效相对较差等问题。随着如伊布替尼等靶点新药的出现，在丰富治疗手段同时，亦提升治疗效果。目前，伊布替尼已成为慢性淋巴白血病中的1级推荐方案。中国NHL新发病人数预计于2025年和2030年分别达到10．5万人和11．7万人。在中国，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病（CLL/SLL）是所有NHL中最常见的亚型。2021年，中国DLBCL患病人数为22．2万人，占NHL患病人数的41．0%，占比最高，且预期2030年将达到29．9万人；2021年中国MZL患病人数为4．3万人，占NHL患病人数的7．9%，预期2030年将达到5．8万人；2021年中国FL患病人数为3．3万人，占NHL患病人数的6．1%，预期2030年将达到4．5万人；2021年中国CLL/SLL患病人数为2．5万人，占NHL患病人数的4．6%，预期2030年将达到3．4万人。2021年，NHL中以上4种最常见亚型的患病人数占中国NHL患病人数的59．7%。中国淋巴瘤的市场规模在2021年达到142亿元，预计将在2025年达到370亿元，在2030年达到605亿元，2021年-2025年的年复合增长率为27．2%。肿瘤抑制剂非小细胞肺癌市场在世界范围内，肺癌是发病率和病死率均排名前列的恶性肿瘤，多数病人确诊时已属晚期，预后常不佳。肺癌作为中国新发病例数最多的癌种，拥有庞大的患者基数，却缺少有效的治疗，并且同时有着早期检测难、化疗不敏感、预后差等特点。中国肺癌患者在初次诊断中就已经达到晚期（III/IV期）的比例较高，肺癌的五年生存率仅有19．7%。根据在显微镜下的外观，肺癌可以分为两大类：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。非小细胞肺癌更为常见，约占肺癌总数的85%，主要分为鳞状非小细胞肺癌和非鳞状非小细胞肺癌。非小细胞肺癌常见的驱动基因包括EGFR、KRAS、c-MET、HER2基因突变和ALK/ROS1、RET基因重排。其中，EGFR的突变比例最高，中国EGFR突变的非小细胞肺癌患者比例高于西方国家和地区，达到40%。在携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者中，最常见的突变亚型是19号外显子的缺失突变（19del），其次是21号外显子的L858R点突变，二者被认为是EGFR敏感突变类型，占据了EGFR基因突变非小细胞肺癌的80%-90%。而20外显子插入突变（exon20insertionmutation）的数量仅次于以上两种敏感突变，占EGFR突变非小细胞肺癌患者约10%左右的比例。而且携带EGFR基因20外显子插入突变的患者是EGFR基因突变群体中的特殊人群，往往对EGFR敏感突变的治疗药物EGFR-TKIs无效。根据2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南，对肺癌进行治疗时，目前采用的标准疗法为基于病理类型、分期和分子分型的综合治疗。早期肿瘤直径小、不发生转移，患者可以通过手术切除，提高生存率，达到较好的治疗效果；针对不可手术切除的患者，一线疗法多用化疗。晚期的肿瘤直径大，有转移，治疗一般综合应用化疗、靶向用药、免疫治疗。随着人们对分子遗传学认识的不断增强及肺癌系列致癌驱动基因的相继确定，基于驱动基因对肺癌进行分子亚型的分型方法已在临床实践中得到充分证实。基于分子分型的方法，非小细胞肺癌被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。由于靶向药相较于传统抗肿瘤药具有能够实现个性化治疗、副作用小的特点，可以明显改善非小细胞肺癌患者的预后，靶向抗肿瘤药在晚期非小细胞肺癌治疗中起着越来越重要的作用。对于EGFR20外显子插入突变类型的患者，现有的EGFR-TKI治疗及免疫治疗方式均缺乏明显效果，患者缺乏有效的治疗手段，通常只能按照无驱动基因的非小细胞肺癌进行化疗等方式的治疗，预后较差。中国肺癌新发患者数量呈稳步增长趋势。NSCLC拥有庞大的患者群体，2021年中国非小细胞肺癌新发患者人数达到81．1万人，2017年-2021年复合年增长率为3．2%。预计2025年将进一步增加至92．0万人，较2021年的复合年增长率为3．2%。考虑到不健康的生活方式和目前有吸烟习惯的人群，预计到2030年NSCLC患者将达到105．7万人，2025年-2030年的复合年增长率为2．8%。从2017年到2021年间，中国EGFRex20ins的非小细胞肺癌新发患者的数量从2．8万人增加到3．1万人，复合年增长率为3．2％。由于衰老、吸烟、空气污染等风险因素的持续恶化，非小细胞肺癌新发患者的人群将继续扩大。预计到2025年，中国的EGFRex20ins非小细胞肺癌新发患者人数将达到3．6万人。到2030年，新发患者人数预计将达到4．1万人。2017年至2021年，中国NSCLC药物市场总额从197亿元增长至534亿元，复合年增长率为28．3%，并将在未来继续保持快速增长。预计到2025年和2030年，中国NSCLC药物市场将分别达到1，110亿元和1，764亿元，2021年-2025年的复合年增长率为20．1%，2025年-2030年的复合年增长率为9．7%。提升供应保障能力（一）保障短缺药品供应加强药品供需信息监测，建立药品短缺预警体系，综合运用监管、医保、价格、采购、使用等政策，引导企业开发和生产短缺药，重点解决罕见病药、儿童用药缺乏和急救药、低价药供应保障能力弱等问题。支持建设小品种药物集中生产基地，继续开展用量小、临床必需、市场供应短缺药品的定点生产试点。（二）完善国家医药储备体系修订《国家医药储备管理办法》，充分发挥国家医药储备功能，提升储备资源利用效率。在应急保障的基础上，建立常态短缺药品储备。优化实物储备结构，丰富储备方式，增加技术、产能和信息储备。健全地方医药储备，加强地方储备的互补联动。完善储备管理信息系统，提高信息整合处理和应急响应能力。（三）满足多样化市场需求鼓励企业在发展重大疾病治疗药物和高性能医疗器械的同时，对已有产品开展各种形式的微创新，改善患者体验，提高患者依从性，满足多层次、个性化的市场需求，促进我国游客境外购买需求回归。重点丰富儿童用OTC药物品种和剂型，发展家用医疗器械产品，改进产品设计、功能定位和包装形式，满足消费者自我健康管理需求。推动重点领域质量提升全面提升基本药物质量水平，落实仿制药质量和疗效一致性评价要求，完成国家基本药物口服固体制剂的一致性评价任务。完善中药质量标准体系，提升中药全产业链质量控制水平，提高产品质量均一性和可控性。实施国家医疗器械标准提高行动计划，开展与国际标准对标，制定在用医疗器械检验技术要求，推动企业改进产品设计、制造工艺和质量控制，提升医疗设备的稳定性和可靠性。加强药用辅料和直接接触药品的包装材料和容器的标准体系建设，增加国家标准收载品种，鼓励企业提高规范生产能力，提升质量控制水平。推动企业建立完善测量管理体系，促进提质增效。拓展新领域发展新业态大力推动互联网+医药，发展智慧医疗产品。开发应用具备云服务和人工智能功能的移动医疗产品、可穿戴设备，各种类型的基于移动互联网的健康管理软件（APP），可实现远程监护、咨询的远程医疗系统。加强对健康医疗大数据的开发和利用，发展电子健康档案、电子病历、电子处方等数据库，实现数据资源互联互通和共享，指导疾病诊治、药物评价和新药开发，发展基于大数据的医疗决策支持系统。推动家用、养老、康复医疗器械的开发和应用，适应人口老龄化的需要