新版GMP与药品质量风险管理

主要内容概述药品的质量风险管理第一页，共37页。

“GMP”是英文GoodManufacturingPractice的缩写，中文的意思是“良好作业规范”，或是“优良制造标准”，是一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理制度。第一部分概述GMP定义第二页，共37页。GMP是从药品生产经验中获取经验教训的总结。人类社会在经历了12次较大的药物灾难，特别是20世纪出现了最大的药物灾难“反应停”事件后，公众要求对药品制剂严格监督的法律。再此背景下，美国于1962年修订了《联邦食品药品化妆品法》发展背景第三页，共37页。

美国FDA于1963年首先颁布了GMP，这是世界上最早的一部GMP，在实施过程中，经过数次修订，可以说是至今较为完善、内容较详细、标准最高的GMP。现在美国要求，凡是向美国出口药品的制药企业以及在美国境内生产药品的制药企业，都要符合美国GMP要求。第四页，共37页。

1982年，中国医药工业公司制订《药品生产管理规范》（试行稿）1984，对1982年的《药品生产管理规范》（试行稿）进行修改，变成《药品生产管理规范》（修订稿），经原国家医药管理局审查后，正式颁布在全国推行。国内GMP发展历程第五页，共37页。1988年，根据《药品管理法》，国家卫生部颁布了我国第一部《药品生产质量管理规范》（1988年版），作为正式法规执行。

1998年，国家药品监督管理局总结近几年来实施GMP的情况，对1992年修订订的GMP进行修订，于1999年6月18日颁布了《药品生产质量管理规范》（1998年修订)第六页，共37页。2005年国家药监局对国内外GMP标准做了对比调研，回顾了我国实施GMP的情况。以加强对弄虚作假行为的制约，加强与药品注册、上市后监管的联系，加强软件管理为指导思想，拟对GMP作修订。2009年颁布了征求意见稿。2010年修订的GMP较98版有很大提高，更加与国际接轨，可操作性增强。第七页，共37页。修订的出发点加强对弄虚作假行为的制约加强与药品注册、上市后监管的联系药品放行物料的来源和质量标准产品的处方和工艺药品召回强化软件管理强化无菌药品管理第八页，共37页。意义新版GMP标准逐步向国际水平靠拢新版GMP的实施，对于我国GMP和国际通行的标准接轨将会使我国制药企业的质量管理体系与产品质量逐渐被国际认可第九页，共37页。10GMP基本要求无菌药品生物制品血液制品中药制剂中药饮片放射性药品医用气体原料药确认和验证计算机系统原辅料和包装材料的取样参数放行药用辅料新版GMP框架第十页，共37页。强化了管理方面的要求提高了部分硬件要求围绕质量风险管理增设了一系列新制度强调了与药品注册和药品召回等其他监管环节的有效衔接新版GMP修订内容第十一页，共37页。强化管理方面的要求

提高了对人员的要求明确要求企业建立药品质量管理体系细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求第十二页，共37页。提高的部分硬件要求调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求增加了对设备设施的要求第十三页，共37页。围绕质量风险管理增设了一系列新制度供应商的审计和批准变更控制偏差管理超标（OOS）调查纠正和预防措施（CAPA）持续稳定性考察计划产品质量回顾分析等第十四页，共37页。强调与药品注册和药品召回等其他监管环节的有效衔接

如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等第十五页，共37页。

第二部分药品质量风险管理

药品质量风险管理的含义和流程药品质量风险的构成质量风险管理的应用风险管理工具质量风险的预防需要进一步解决的问题第十六页，共37页。药品质量风险管理的含义和流程

定义：

药品质量风险管理是在药品的整个生命周期对质量产生的风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程第十七页，共37页。质量风险管理这一理念很早之前就已经出现，2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法

2005年11月，ICHQ9质量风险管理最终稿完成

2006年、2008美国、欧盟分别批准为指南和GMP附件

质量风险管理是美国FDA和欧盟都在推动和实施的一种全新理念，新版药品GMP也引入了质量风险管理的概念第十八页，共37页。-19-启动质量风险管理过程

风险识别风险分析风险评价风险降低风险接受回顾风险管理过程风险评估风险控制风险回顾不接受质量风险信息交流

质量风险管理过程的结果质量风险管理工具质量风险管理的基本流程第十九页，共37页。风险评估风险评估是风险管理的第一步。主要是对潜在危害源的识别和对接触这些危害源造成的风险的分析与评估。包括：风险确认出现的问题是什么风险分析问题发生的可能性有多大？问题发

生的后果有多严重？问题发生的

可识别性有多大？风险评价结果是什么第二十页，共37页。风险控制风险降低风险接受第二十一页，共37页。风险控制重点关注：质量风险是否在可接受水平之上？可采取什么措施来降低或消除质量风险？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？第二十二页，共37页。

风险评审正确的描述风险；识别根本原因；有具体的消减风险解决方案；已确定补救、纠正和预防行动计划；行动计划有效；行动有负责人和目标完成日期；随时监控行动计划的进展状态；按计划进行并完成预定的行动第二十三页，共37页。风险沟通决策人与其他人员（行业人员、监管人员、相对人）之间分享有关风险和风险管理的信息。各方之间可以在任何风险管理过程阶段进行沟通，质量风险管理过程的输出/结果应当进行适当的沟通和存档第二十四页，共37页。药品质量风险的构成

固有风险是药品与生俱来的，包括质量标准风险和不良反应风险管理风险是企业从原辅料购进到成品出厂的全部过程中因管理问题而产生的药品质量潜在危险，主要来自于三方面：硬件、软件、人

第二十五页，共37页。26设施、设备物料包装与标签制造实验室控制质量系统质量系统构成：审计产品年度回顾变更控制偏差处理质量调查客户投诉产品放行质量教育文件控制不合格品处理第二十六页，共37页。硬件因素包括厂区周边环境、生产车间及辅助厂房、生产及辅助设备设施、检验设备及环境等软件因素包括企业的各种许可证件是否齐全，文件系统（管理类文件系统、标准类文件系统、记录类文件系统）是否相互支持，形成一个闭合的系统企业所有人员应该严格按照各项管理规定在符合要求的硬件环境下使用规定设备完成规定工作，如实记录自己所做的工作，所有人员都应该具有与其岗位相适应的学历、专业知识、实践经验第二十七页，共37页。设计质量缺陷在研发、临床试验中没被发现设计工艺转化为生产工艺困难生产质量缺陷原料原因、生产过程、贮运过程，漏检错判用药质量风险使用过程中误用、错用、滥用等或使用方法不正确第二十八页，共37页。质量风险管理的应用质量风险管理可应用于产品初期的研究开发阶段、临床前的安全评估、临床阶段的有效性评价、上市阶段的申报审批，生产及销售阶段监督管理等的评价过程中。第二十九页，共37页。质量风险管理示例物料管理中的质量风险管理内容有：对供应商和合同生产商进行全面的评价（例如审计、供应商质量协议）；评估因起始物料的波动而引起的差异和可能的质量风险（如放置时间和合成路径）；确定待检物料是否可以使用（例如进入下一步的工序）；确定再处理、返工和退货的使用是否合适；对贮存、物流和分销条件安排的合适性进行评估，以确保维持合适的贮藏和运输条件（例如温度、湿度和容器设计）。维持基础设施（例如确保适当的运输条件的能力、转运贮存、危险品和受控物质的处理和清关）第三十页，共37页。风险管理工具

（一）基本风险管理简易方法（二）故障模式效应分析(FMEA)（三）故障模式影响与严重性分析(FMECA)（四）故障树分析(FTA)（五）危害分析关键控制点(HACCP)（六）危害及可操作性分析(HAZOP)（七）预先危险分析(PHA)（八）风险排序及过滤（九）危害和可操作性分析（HAZOP）第三十一页，共37页。示例：FMEA（缺陷模式效应分析）通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果降低风险的方法针对各种缺陷模式FMEA依赖对生产过程的深入了解FMEA通过解析生产过程，将复杂问题简单化FMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来第三十二页，共37页。质量风险的预防要牢固树立风险防范意识要主动加强风险监测工作。要不断完善应急处置体系第三十三页，共37页。需要进一步解决的问题

质量风险管理体现的是新版GMP的管理精髓，事关长期稳定发展，需要全体员工形成共识，积极参与，只有充分利用