第二十三章-解热镇痛药和非甾类抗炎药20150622

第二十三章非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）非甾体抗炎药广泛应用于治疗自身免疫性疾病，如风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、红斑性狼疮及强直性脊椎炎等，兼有解热、镇痛作用，对感染性炎症也有一定的疗效，也是全球用量最大的一类药物。

解热镇痛药及非甾体抗炎药第一节非甾体抗炎药的作用机制一、致炎物质炎症是机体对感染的一种防御机制，主要症状表现为红肿、疼痛等。炎症是一个复杂过程，多种因素均能生成“致炎物质”，其中一种机理与花生四烯酸(ArachidonicAcid，AA)的代谢过程有关。非甾体抗炎药的作用机制致热致痛促进炎症发展引起红肿热痛加重炎症症状二、非甾体抗炎药的作用靶点1.环氧合酶（COX）COX-1存在于哺乳动物细胞的内质网内，具有很高的活性。1976年首次纯化得到，1988年实现人工克隆。1989年发现并分离到另一种新的COX同工酶(COX-2)1.环氧合酶（COX）COX-1和COX-2更大的区别是在生理功能上而不是在结构上。COX-1是原生型的酶，在正常的状态下就存在于胃肠道、肾脏等部位，其功能是促进生理性前列腺素的合成，调节正常组织细胞的生理活动，COX-2为同工酶，是诱生型的酶，简称诱导酶。COX-2在正常组织细胞内量极低，只有当细胞受到炎症等刺激时，才在炎症细胞中高度表达，表达水平可升高10~80倍，引起炎症部位的前列腺素水平增加，导致炎症反应和组织损伤。2．脂氧合酶花生四烯酸的另一条代谢途径是经脂氧合酶的催化生成白三烯，白三烯类化合物也是一类炎症介质、其中LTC4、LTD4和LTE4是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管通透性，促进血浆渗出。第二节解热镇痛药解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。结构分类：（酰化）苯胺类，水杨酸类，吡唑酮类一、（酰化）苯胺类代谢修饰代谢1886年上市毒性大毒性仍较大1887年上市肾脏及膀胱有致癌作用对血红蛋白与视网膜有毒性1948年，扑热息痛毒性和副作用小苯胺类药物中使用最多的一个代表药物——对乙酰氨基酚有酰胺键，可水解。无抗炎抗风湿作用。肝毒性，可用乙酰半胱氨酸解毒扑热息痛VC银翘片，白加黑对乙酰氨基酚的代谢对乙酰氨基酚的代谢二、水杨酸类1838年，从植物中提取得到水杨酸1860年，Kolbe首次合成得到水杨酸，开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年，Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大二、水杨酸类结构改造：羧基和羟基的修饰水杨酸分子的取代1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，1899年才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin）羧基和羟基的修饰：

成盐、酰胺化和酯化代表药物——阿司匹林阿司匹林遇湿气可水解成水杨酸和醋酸；乙酰水杨酸酐过量引起过敏反应阿司匹林若水解后，在空气中可逐渐变为淡黄色、红棕色甚至黑色阿司匹林的临床作用具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。副作用：胃肠道毒性，过敏反应，可逆性耳聋，肝肾功能障碍阿司匹林的代谢代表药物——贝诺酯对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化产物，为前体药物，不含羧基，对胃肠道刺激性小，体内酯键水解释放两种药物适合老人及儿童服用三、吡唑酮类合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林。1884年应用于临床。以3-吡唑酮的结构出发进行结构改造，主要是环4位上取代基的改变，在安替比林分子中引入二甲氨基，得到氨基比林。结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近解热效果好，严重副作用第三节非甾体抗炎药结构类型3，5-吡唑烷二酮类芳基烷酸类1，2-苯并噻嗪类COX-2选择性抑制剂一、3，5-吡唑烷二酮类解热作用强，镇痛作用弱、促尿酸排泄缺点：胃肠道、肾损伤、肝、心脏、神经再障、粒细胞缺乏症代谢产物抗炎抗风湿作用毒副作用小一、3，5-吡唑烷二酮类治疗胃病的药物吉法酯中有效基团异戊烯基引入（拼合原理），可明显减少对胃肠道的刺激及其他副作用构效关系与化合物的酸性相关二、芳基烷酸类芳基乙酸类（包括吲哚乙酸类）芳基丙酸类1.芳基乙酸类吲哚乙酸衍生物其他芳基乙酸衍生物

前药吲哚乙酸类代表药物——吲哚美辛作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成强效抗炎药毒副作用：胃刺激性、肝功能、造血系统，中枢神经系统舒林酸利用电子等排原理，将吲哚环上的N换成CH得到茚类衍生物——舒林酸——前体药物抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛效果略强于吲哚美辛副作用小舒林酸的代谢构效关系其它乙酸衍生物吡咯乙酸安全、低毒药物类风湿性关节炎三环结构副作用发生率低类风湿性关节炎、抑制轻中度疼痛其他芳基乙酸三种作用机制：

Ⅰ.抑制环氧合酶系统；

Ⅱ.抑制脂氧酶；

Ⅲ.抑制花生四烯酸的释放和刺激其再吸入苯胺和苯乙酸的苯环非共平面

抗炎、镇痛和解热作用副作用小，剂量小类风湿性关节炎非酸性前体药物，经小肠吸收。其本身无COX抑制活性，经肝脏首过代谢为活性代谢物即原药6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。

萘丁美酮在体内对COX-2有选择性抑制作用，不影响血小板聚集且肾功能不受损害。用于治疗类风湿性关节炎，服后对胃肠道不良反应较低。萘丁美酮原药的结构与芳基丙酸类的萘普生极为相似。γ-酮酸的结构，在体内代谢，生成联苯乙酸而发挥药效，直接服用联苯乙酸的刺激性较大。

芬布芬也是COX的抑制剂，为长效抗炎药。其抗炎作用介于吲哚美辛及阿司匹林之间，副作用较小，特别是胃肠道反应小芳基乙酸的前药3.芳基丙酸类源自植物生长激素消炎镇痛好、胃肠刺激小肝脏毒性解热镇痛作用增强毒性降低代表药物——布洛芬消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的16～32倍，胃肠道副作用小，对肝、胃及造血系统无明显副作用。临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生化值均未见异常。布洛芬lbuprofen临床用消旋体布洛芬——体内代谢4、芳基烷酸的构效关系是抗炎活性必需基团，苯环与酸相距>1个碳原子三、1，2-苯并噻嗪类1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类（Oxicams），是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。20世纪70年代，Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。结构中无羧基，但亦有酸性，pKa在4~6之间。该类药物的副反应的发生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应较小。后来发现，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。吡罗昔康舒多昔康

美洛昔康

均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半衰期都比较长，吡罗昔康可达36~45h。噻吩昔康伊索昔康安吡昔康三、1，2-苯并噻嗪类代表药物——吡罗昔康第一个上市的昔康药物，具有显效迅速且持久、长期服用耐受性好，副反应较小等特点。吡罗昔康在人体中的代谢程度很大，只有约5％的药物以原药形式被排出。吡罗昔康（Piroxicam）吡罗昔康的体内代谢四、COX-2选择性抑制剂COX结构结合在细胞膜上的血红糖蛋白，MW71kd均有一发夹状结构，中间狭长的疏水通道COX-1和COX-2相似性：60%不同之处：①通道一侧的523位，COX-1为异亮氨酸，COX-2为缬氨酸（空穴）②COX-2的通道开口要比COX-1稍宽，通道末端更具柔韧性2.二芳基杂环类COX-2选择性抑制剂

塞来昔布Celecoxib

为一典型的COX-2抑制剂，非甾体抗炎药物作用的靶点为COX抑制剂，传统的非甾体抗炎药是通过抑制存在包括在胃肠道和肾脏等部位的COX异构酶减少生理上的前列腺素的形成来产生其生物活性。因此，它不可避免产生