经典临床数据陷阱分析(1)课件

经典临床数据陷阱分析疑夕内容提要2013-06-03:SNTA的ganetespib肺癌II/III期试验结果

亚组分析数据一般不被认可2014-03-10:LJPC的GCS-100慢性肾病II期试验结果

标准偏差过大导致均值失去意义2014-10-06:ADHD的MDX成人ADHDIII期试验结果

安慰剂组里的“刁民”不能随便剔除2015-03-12:CUR的NSI-566渐冻症II期试验结果

一不小心就被绕进去的逻辑陷阱2015-04-26:CLDN的MYDICAR心衰IIb期试验失败

治疗组患者比安慰剂组更健康造成有效假象2013-06-03:SNTA公布ganetespib肺癌II/III期试验结果SyntaannouncespositiveoverallsurvivalresultsfromGALAXY-1Phase2b/3trialofganetespibinsecond-linenon-smallcelllungcancer.Medianoverallsurvivalimproved32%inthealladenocarcinoma,intent-to-treatpopulation.InthepopulationselectedfortheongoingGALAXY-2Phase3trial,medianoverallsurvivalimproved67%,HazardRatio=0.61(p=0.009).ThemagnitudeandconsistencyoftheactivityreportedtodayareveryencouragingandbodewellfortheoutcomeoftheGALAXY-2Phase3study.PressRelease中充斥着positive,encouraging,improve，事实果真如此吗？Ganetespib肺癌II/III期试验真的成功了吗？ITT组OS数据未达到统计学显著差异，亚组分析数据一般不被投资人认可。2014-03-10:LJPC公布GCS-100慢性肾病II期试验结果LaJollaPharmaceuticalCompanyreportspositive,top-lineresultsfromPhase2clinicaltrialofGCS-100inchronickidneydisease.Thetrialmetitsprimaryefficacyendpointofastatisticallysignificantimprovementinkidneyfunction.Keysecondaryendpointswerealsomet,andtheeffectoncirculatinggalectin-3levelswasconsistentwiththeeffectoneGFR.OurexperiencewithGCS-100inthistrialwasveryencouraging,andmypatientstoleratedthetherapywell.PressRelease中充斥着positive,encouraging，主要临床终点、次要临床终点都达到，事实果真如此吗？市场对GCS-100慢性肾病II期试验结果的反应市场表现非常滑稽，数据公布当天涨65%，但是在随后的半个月内跌回原点。GCS-100真的降低galectin-3水平吗？galectin-3,GCS-100的靶点,慢性肾病galectin-3水平升高，GCS-100慢性肾病II期临床以此为次要临床终点，安慰剂组、1.5mg/m2组、30mg/m2组分别+1.03、-0.88、+1.29，初看起来1.5mg/m2组的galectin-3水平确实降低了。低剂量组有效，高剂量组无效，事出反常必有妖！你注意到两个表格第6行的StDev值了吗？中文名叫标准偏差，反映数据相对于平均值的离散程度，将GCS-100的肾小球滤过率数据用图表示如下，你还认为GCS-100与安慰剂有显著差异吗？2015年05月，LJPC宣布放弃GCS-100的研发。2014-10-06:ADHD公布MDX成人ADHDIII期试验结果InamodifiedIntentToTreat(mITT)population(n=293),MDXdemonstratedastatisticallysignificantimprovementinADHDsymptomscomparedtoplacebo(p<0.03).ThisisakeymilestoneforAlcobra.Weareencouragedbythesefindings,astheybuilduponourPhaseIIstudiesshowingthatMDXsignificantlyimprovedsymptomsofADHDwithoutmanyofthesafetyandtolerabilityissuescommonlyassociatedwithcurrentlyavailableADHDmedications.Alcobra公司对III期临床结果进行了非常美好的解读，认为这是一个重要的里程碑，足以让人为之欢欣鼓舞，那么市场会作何反应呢？mITT与ITT差之毫厘谬以千里ThemITTpopulationwasderivedbyaposthocexclusionoffoursubjectswithextremeplaceboresponses(TheITTanalysisbeforeexclusionyieldedapositivetrend,p=0.15;n=297).WeconductedthemITTanalysisafterobservingthedisproportionaleffectofafewextremelylargeplaceboresponseswhichwereinconsistentwithwhathasbeenreportedinpreviousADHDtrialsofMDXorotheragents.ITT全称意向性治疗，患者来参加临床试验就是为了治病，最终不管什么原因失败（副作用太大退出、试验过程中改主意、被车撞死了）都算作试验药物无效。Alcobra公司首先分析了ITT数据，发现没有达到统计学显著差异，于是将安慰剂组的4个“刁民”（看起来比吃了药还有效）的数据踢出去，然后做mITT分析达到统计学显著差异，mITT数据一般是不被认可的。2015-03-12:CUR公布NSI-566渐冻症II期试验结果Thestudymetprimarysafetyendpoints.Secondaryefficacyendpointsatninemonthspost-surgeryindicatea47%responseratetothestemcelltreatment.TheaverageALSFRSscoreforrespondersat9monthsaftertreatmentwas37.Non-respondersscoredanaverageof14.(statisticallysignificant)Responders'diseaseprogressionwas-0.007pointperday,whilenon-responders'diseaseprogressionwas-0.1perday,whichwasagainstatisticallysignificant.Thetop-linedatashowdiseasestabilizationinasubgroupofpatients.Thetop-linedatalookverypositiveandencouraging.PressRelease中充斥着positive,encouraging,应答率,统计学显著差异，事实果真如此吗？市场对NSI-566渐冻症II期试验结果的反应结果公布当日跌37%，随后半个月持续下跌。应答者为什么说Neuralstem故意误导投资人？正确的做法是统计15例患者ALSFRS评分下降的平均值，然后对比历史数据，说明经NSI-566治疗后，患者病情恶化速度是加快了还是减慢了。如此计算出的结果是平均每月-1.70分，不优于甚至劣于历史数据，于是Neuralstem决定想办法掩盖这个不太好的数据。统计分析时Neuralstem将15例患者分成两组，表现好的7人是应答者，表现不好的8人是非应答者，应答者与非应答者之间存在统计学显著差异。Neuralstem故意制造了一种错觉，该试验存在对照且治疗组显著优于对照组。应答者与非应答者对比没有意义，就如同在抗癌药试验中，用活着的患者与死了的患者对比，然后得出结论：活着的患者比死了的患者生存期更长且达到统计学显著差异，这种恒真结论与药物有效性无关。2015-04-26:CLDN宣布MYDICAR心衰IIb期试验失败宣布失败当日跌80%，这样一种完全无效的疗法是如何拿到优秀的早期临床数据，并且成为第一个获得FDA突破性药物资格的基因疗法？治疗组患者比安慰剂组更健康造成有效假象Placebo

(n=14)Low

Dose

(n=8)Mid

Dose

(n=8)High

Dose

(n=9)Age,

mean6160.363.956.6Sex,

Female1103NT-proBNP407