生育期女性HPV感染防治策略

主要内容HPV的研究历程HPV病毒学基础知识HPV感染对机体的影响HPV检测方法HPV感染预防HPV感染治疗第一页，共60页。HPV的研究历程

上世纪70年代末，HaraldzurHausen首先提出人乳头瘤病毒(Humanpapillomavirus

HPV)可能是宫颈癌的致癌病毒。第二页，共60页。1977年，Laverty在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在人乳头瘤病毒颗粒；

(LavertyCR,etal.,Adenovirusinfectionofthecervix,ActaCytol,1977,21(1):114-117)HPV的研究历程

第三页，共60页。1989年左右，KeertiShah等发现99.7%的宫颈癌与HPV感染有关，证实了宫颈癌与HPV感染有直接关系。（MuñozN,etal.,ThecausallinkbetweenHPVandinvasivecervicalcancer—apopulation-basedcase-controlstudyinColombiaandSpain,Int.J.Cancer,1992,52[5]:743-749）HPV的研究历程

第四页，共60页。1995年，国际癌症研究机构(IARC)专题讨论会通过——HPV感染是宫颈癌的主要原因；2005年，IARC/WHO推荐HPV检测可以用于宫颈癌筛查；HPV的研究历程

第五页，共60页。HPV的研究历程

2008年10月6日公布HaraldzurHausen获诺贝尔生理学或医学奖。第六页，共60页。

在“诺奖”评审委员会发布的新闻公告中，这样写道，“拉尔德·楚尔·豪森敢于摒弃教条，他所做出的探索性工作，让人类了解了HPV与宫颈癌的关系，促进了针对HPV疫苗的开发”。宫颈癌也由此可能成为人类通过注射疫苗、筛查和早诊早治来预防，并被消除的第一个恶性肿瘤。唯一病因明确，唯一可以早期预防和治疗，唯一可以彻底根除的癌症。HPV的研究历程

第七页，共60页。病毒学基础知识第八页，共60页。病毒学基础知识小双链环状DNA病毒基因组长约8Kb直径50~55nm，由72个病毒壳粒包被嗜上皮性和较高的种依赖性自然界中呈裸核休眠状态，生存能力强。第九页，共60页。

病毒学基础知识

目前世界上已发现的110余种HPV,大约35种型别涉及生殖道感染，约20种与肿瘤有关。根据不同型别HPV与癌发生的危险性高低分为高危型和低危型2种。第十页，共60页。

危险性型别引起疾病高危型高危型HPV16,18,31,33,35,39,4551,52,56,58,59,68,73,82等

高度子宫颈上皮内瘤样变(CINⅡ、Ⅲ)和宫颈癌低危型HPV6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81,cp6108等

生殖道尤其是阴道下部及肛周皮肤的湿疣类病变和低度子宫颈上皮内瘤样变(CINⅠ)

病毒学基础知识第十一页，共60页。病毒学基础知识

八个基因,根据上皮分化阶段的早、晚分别命名为早期基因（E）和晚期基因（L）E1,E2,E5,E6和E7在上皮分化的早期阶段就能表达,E4可在上皮分化的整个过程中表达.它们调控病毒的转录和复制,并作用于宿主的基因组第十二页，共60页。HPV16L1:主要衣壳蛋白，是疫苗的主要成分L2:次要衣壳蛋白，是市售抗体的主要识别位点E4：结合并破坏细胞角蛋白网，形成挖空细胞的外观E2：负性调节E6和E7，维持凋亡和细胞周期的调控。通常在病毒发生整合（病毒整合时会破坏E2基因的结构）时失活HPV的主要致癌基因

E6通过抑制p53而阻断凋亡E7通过抑制pRB使细胞周期失控X第十三页，共60页。E6&E7E2良性湿疣在上皮分化的终末阶段L1&L2开始表达，并组装形成病毒衣壳→最后完整的病毒颗粒从细胞内释放出来大量E4聚集→溶解细胞骨架蛋白→呈现挖空细胞的外观低水平表达，以维持病毒基因组和细胞的生长

负性调节E6&E7

保持细胞的分化和成熟确保能够产生完整的病毒颗粒一过性HPV感染第十四页，共60页。E6&E7在细胞发生恶变时丧失分化的能力→不同程度的细胞不成熟性DNA多倍体的出现→核的非典型性持续的增生能力→分裂相增多高级别

CIN

蛋白表达水平增高凋亡被阻断、细胞周期失控细胞开始发生恶变在病毒整合时被破坏持续性HPV感染E2第十五页，共60页。病毒学基础知识传播途径性接触传播

丈夫阴茎HPV的存在可使妻子宫颈受染的危险增加9倍；相同的HPV型别可以在性伴侣中检出；与此相反，处女通常是检测不到HPV感染。

第十六页，共60页。病毒学基础知识传播途径直接皮肤接触:也是主要的传播方式之一。母婴传播HPV不通过精液或血液传播

第十七页，共60页。母亲AddYourText胎盘婴儿羊水产道产后接触

HPV的母婴传播第十八页，共60页。HPV感染对机体的影响HPV

感染例数总病例数宫颈咽肛门口腔喉外阴阴茎每年病例数0100,000200,000300,000400,000500,000第十九页，共60页。疾病感染HPV型别扁平疣3、10、27、28、41寻常疣1、2、4、7、27、29、40、54疣状表皮发育不良5、8、12、14、15、17、19、25、38、46、47、49、50尖锐湿疣6、11、16、18、31、33、34、35、39、51宫颈上皮内瘤6、11、16、18、31、33、35、43、44、51、56、58、61浸润性宫颈癌16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68阴茎癌16、18女阴癌16、18HPV感染对机体的影响第二十页，共60页。第二十一页，共60页。第二十二页，共60页。HPV感染对机体的影响

低危型HPV感染平均持续时间是4.8个月，高危型HPV感染平均持续时间大概是8个月。HPV感染的最常见的结局是没有明显的临床表现，绝大部分会被机体免疫力自动清除。

Richardson,etal.2003第二十三页，共60页。

HPV感染对机体的影响只有持续的高危型的HPV感染才会发生CIN或CC。一般平均8-24月可发生CIN1、CIN2和CIN3，再平均8-12年可发生浸润癌。第二十四页，共60页。HPV感染对机体的影响

CINⅠ、

CINⅡ、CINⅢ转归率

CINⅠ中57%消退，32%持续存在，11%发展成为CINⅢ，若治疗，治疗后极少复发。CINⅡ转归率43%，约22%进展为CINⅢ。CINⅢ转归率32%，可以由低级别CIN发展而来，也可以由原无病变的上皮直接发展而来，但因均为回顾性研究，确定进展时间有一定困难。AdaptedfromÖstör,IntJGynecolPathol,1993第二十五页，共60页。

全球HPV感染与相关疾病的流行病学现状

2002年子宫颈癌:49.3万1

高度癌前病变:1千万2低度子宫颈病变:3千万2

（非癌前期病变）

生殖器疣:3千万3致癌HPV类型无临床症状的HPV

感染:3亿21.ParkinDM,BrayF,FerlayJ,PisaniP.CACancerJClin.2005;55:74–108.2.WorldHealthOrganization.Geneva,Switzerland:WorldHealthOrganization;1999:1–22.3.WorldHealthOrganization.WHOOfficeofInformation.WHOFeatures.1990;152:1–6.非致癌HPV类型第二十六页，共60页。SIL=Squamousintraepitheliallesion-CIN:CervicalintraepithelialneoplasiaHPV感染与子宫颈癌发生发展的自然史第二十七页，共60页。HPV主要检测方法1.PCR-HPV2.HC-23.原位杂交第二十八页，共60页。HPV基因分型检测试剂盒操作步骤第二十九页，共60页。HPV基因分型检测试剂盒的结果

单重感染

多重感染杂交膜探针分布示意图HPV16HPV16HPV33HPV53HPV66第三十页，共60页。杂交捕获(HC)试验第三十一页，共60页。HC-2的结果是否有高危型感染高危型包括13种HPV（16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59和68）第三十二页，共60页。宫颈细胞样本的采集月经期不可采集标本。（减少给受检者的损伤）月经正常妇女，在月经来潮后10～18天为最佳检查时间不可在碘试验和醋酸试验之后采集样本。（可能会抑制PCR反应）检查前48小时内不要作阴道冲洗，不要用避孕药膏等阴道内用药物。（可能会抑制PCR反应）检查前48小时最好不要行性生活。（一过性假阳性）

样本采集后，注意避免交叉污染。第三十三页，共60页。HPV病毒感染预防一级预防增加免疫力减少病毒传播机会：避免不洁性生活、安全套预防接种第三十四页，共60页。HPV疫苗四价疫苗（HPV6，11，16，18）二价疫苗（HPV16,18）中国需要适合自己的宫颈癌疫苗第三十五页，共60页。HPV病毒感染预防二级预防早期筛查第三十六页，共60页。宫颈癌最佳筛查方案流程图

高危HPV检测+液基细胞学检查HPV阴性Cyto≤ASC-USHPV阳性Cyto≤ASC-USHPV阴性Cyto≥ASC-HHPV阳性Cyto≥ASC-H阴道镜检查/多点活检+ECC

随访（次/3~5年）

随访（次/年）

相应治疗(+)(—)第三十七页，共60页。

细胞学检查结果

根据美国资料（5000万妇女/每年）宫颈刮片结果

93%妇女：正常7%：异常宫颈鳞状上皮细胞异常和宫颈腺上皮细胞异常不典型鳞状上皮细胞（ASC）：不典型腺细胞（AGC）（1）ASC-USAGC-倾向瘤变（2）ASC-H宫颈管内腺原位癌（AIS）低度鳞状上皮内病变（LSIL）高度鳞状上皮内病变（HSIL）可疑鳞癌或/鳞癌（SCC?/SCC）

第三十八页，共60页。宫颈癌一般筛查方案流程图高危HPV检测+传统巴氏涂片HPV阴性Cyto≤ASC-USHPV阳性Cyto≤ASC-USHPV阴性Cyto≥ASC-HHPV阳性Cyto≥ASC-H阴道镜检查/多点活检+ECC

随访（次/3~5年）

随访（次/年）

相应治疗(+)(—)第三十九页，共60页。23890(筛查人数)细胞学(-)HPV(-)21409细胞学(+)HPV(-)488细胞学(-)HPV(+)370细胞学(+)HPV(+)523阴道镜检查533无病例发现发现3例发现59例发现114例HPV分型检测应用（1）---筛查第四十页，共60页。HPV分型检测应用（1）---筛查

世界范围内不同地区人群感染的HPV型别不尽相同，中国不同省市感染的HPV型别的比率各有差异，北大医院在宫颈病变患者中检出的HPV16、58、52、33、31、18和51型7种常见亚型。第四十一页，共60页。HPV分型检测应用（1）---筛查1.欧洲妇产科传染科协会已将HPV的检测列为宫颈癌的普查项目，目前正在进行大规模评估。2.美国癌症协会也将HPV检测与TCT检查相结合用于30岁以上的妇女普查，两种检查均阴性，每3年复查1次；若HPV阳性，每1年复查1次。3.南非检测HPVDNA用于宫颈癌筛查的方法，发现HPV的敏感性相当于或优于细胞学检查。第四十二页，共60页。

HPV分型检测应用（2）--阴道镜适应征※≧30妇女，细胞学未见上皮内病变和恶性细胞，HPV16，18建议阴道镜。

第四十三页，共60页。

HPV分型检测应用（2）--阴道镜适应征Plummeretal10058例宫颈癌，8550宫颈鳞癌，1508宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌HPV16感染与宫颈癌的相关具有普遍意义。宫颈鳞癌：HPV16占46-63%；HPV18占10-14%宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌：HPV18占37-41%；

HPV16占26-36%。第四十四页，共60页。

HPV分型检测应用（2）--阴道镜适应征CIN2\3HR-HPV:94.0%常见亚型：HPV16、33、58、31和52型LogisticRegression分析：HPV16、33和31与CIN2\3相关，是主要致病型

——国家十五科研攻关项目第四十五页，共60页。

HPV分型检测应用（3）---ASCUS分层ASC病例的管理(ASCCP)大于20岁人群6个月后重复细胞学检查高危型HPV检测（可以用残留的液基做）阴道镜检查（40-60%）

第四十六页，共60页。

HPV分型检测应用（3）---ASCUS分层ShlayJetal.195例细胞涂片为ASCUS后平均64（12－430）天行阴道镜检查和HPV检测，阴道镜异常再行活检结果:高危HPV总阳性率31.3%CINI36.4%CINII-III93.3%

ObstetGynecol,2000;96:410第四十七页，共60页。

HPV分型检测应用（3）---ASCUS分层316例ASCUS患者中,CINⅡ级以上的阳性检出率为18.99%（60／316）,宫颈细胞学诊断为ASCUS中,HR-HPV阳性率为68.99%（218／316），ASCUS组中HR-HPV阳性患者CINⅡ级以上宫颈病变的检出率高于HPV阴性者，差异有统计学意义（P<0.001）第四十八页，共60页。HoufflinDebangeVetalLEEP治疗205例CIN2或3的患者术前：HPV阳性94.1%

术后：HPV阳性34.6%

提示：治疗后HPV仍为阳性，复发的可能性大

GynecolOncol2003;90(3):287-92HPV分型检测应用（4）------残留的预测第四十九页，共60页。LEEP治疗256例CIN2或3的患者术前：HPV阳性94.0%

术后：随访3月HPV阳性36.2%

提示：治疗后HPV仍为阳性，监测力度要加大，随访时间6月，12月。

HPV分型检测应用（4）------残留的预测第五十页，共60页。北京市正常人群：23.9%HR-HPV：19.5%，LR-HPV：4.4%，Mixed-HPV：2.0%分布前10位的亚型：16、58、52、68、CP8304、31、33、