芳酰胺化反应及详解

芳酰胺化反应及详解演示文稿现在是1页\一共有58页\编辑于星期五1优选芳酰胺化反应及现在是2页\一共有58页\编辑于星期五2第一部分：芳胺化反应3现在是3页\一共有58页\编辑于星期五1.芳胺化反应---前言取代的芳胺、酰基芳胺及芳醚类化合物在药物化学中有着重要的作用，长期以来一直没有一个较为通用的、温和的方法制备他们。近几年来，Buchwald和Hartwig课题组针对金属催化的芳胺、酰基芳胺及芳醚化研究取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法。

一般取代芳胺的合成以前主要有以下两种方法：一是从芳香胺出发，通过烷基化或还原胺化等方法可以获得。但卤素烷基化很难用于合成不同的双取代和环烷基的芳胺；还原胺化对于位阻酮及芳香酮，反应很难进行。同时这一方法无法用于二芳胺和三芳胺的合成。4现在是4页\一共有58页\编辑于星期五1.芳胺化反应---前言另一种方法为Ullmann缩合，反应中需要高温，对于有敏感基团的化合物则不能使用1983年Migita等首次报道用钯催化进行芳胺化反应，但此反应需用定量的锡试剂，锡试剂为有毒物，为这反应的明显不足之处。且此反应仅限于仲胺。

5现在是5页\一共有58页\编辑于星期五1.芳胺化反应---前言1995年Buchwald和Hartwig报道了钯催化芳卤代物的胺基化反应。经过近几年的研究和发展，钯催化芳胺化反应已取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法，我们称之为Buchwald-Hartwig芳胺化反应。反应的机理如同其它钯催化的反应，分为氧化，加成，消除反应，如下图所示：

6现在是6页\一共有58页\编辑于星期五1.1Buchwald芳胺化反应1.1.1影响Buchwald反应的因素1.1.1.1芳香环的离去基团对反应的影响一般来说碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化物。氯化物相对于溴化物反应需要更高的温度。后者在常温下即能反应，前者则需要高温

7现在是7页\一共有58页\编辑于星期五1.1Buchwald芳胺化反应与溴苯类似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反应生成苯胺。采用和溴苯类似的反应条件，对于中性或富电子的三氟甲磺酸酯都有较好收率。但对于缺电子的三氟甲磺酸酯收率却较低，原因是叔丁醇钠会水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸铯代替叔丁醇钠则可避免水解，也可得到高的收率8现在是8页\一共有58页\编辑于星期五推电子或吸电子取代的苯的溴化物都有较好的收率，吡啶溴化物也有较好的收率。1.1Buchwald芳胺化反应1.1.1.2.取代基团电子性对反应的影响9现在是9页\一共有58页\编辑于星期五1.1Buchwald芳胺化反应1.1.1.3.配体对反应的影响配体对反应的影响很大，不同的配体收率差别很大。而且针对什么样的底物用什么配体，没有一个清楚的规律，这也是Buchwald-Hartwig芳胺化反应一个最大的遗憾。因此有时对不同的底物在做反应时经常要对反应的配体进行优化。一般常用的钯催化剂为：Pd2(dba)3,Pd(OAc)2配体为：P(t-Bu)3,BINAP,P(o-tolyl)3,Xantphos等

10现在是10页\一共有58页\编辑于星期五1.1Buchwald芳胺化反应1.1.1.4.对伯胺及仲胺的选择性对于α位有手性的胺，配体对手性的影响很大。P(o-tolyl)3作配体，ee值急剧减少。而用消旋BINAP，ee值基本没有减少Buchwald反应优先和伯胺反应1.1.1.5.对手性的影响11现在是11页\一共有58页\编辑于星期五1.2Buchwald反应示例与吡咯及吲哚的反应关环反应12现在是12页\一共有58页\编辑于星期五1.2Buchwald反应示例二苯甲基亚胺与碘化苯或三氟甲磺酸酚酯在钯催化下可高产率生成苯基亚胺，而二苯甲基可在羟胺，醋酸钠或盐酸，四氢呋喃条件下温和脱去。此方法为卤代苯转化为苯胺提供个很好的途径。卤代苯转化为苯胺反应13现在是13页\一共有58页\编辑于星期五反应需在无水无氧条件下进行，一般回流反应。操作基本相似。1.3Buchwald反应操作Buchwald反应常用的钯催化剂为：Pd2(dba)3,Pd(OAc)2，常用配体为：P(t-Bu)3,BINAP,P(o-tolyl)3,Xantphos,常用碱有：Cs2CO3，t-BuOK，t-BuONa，常用溶剂有甲苯，二甲苯，1，4-二氧六环。催化剂和配体无固定搭配，常用效果较好的配体为Xantphos和BINAP。对于底物为苯环类化合物，溶解性较好化合物，常用甲苯作溶剂；对于杂环类反应，溶解性不好的底物常用1，4-二氧六环作溶剂。溴化物与胺的偶联常用t-BuOK或t-BuONa作碱，三氟甲磺酸酯与胺的反应常用Cs2CO3作碱。14现在是14页\一共有58页\编辑于星期五1.4芳基铋芳胺化反应此反应对脂肪胺，芳胺有很好的收率，对于一些非活性胺也有很好的收率，如吲哚，酰胺，脲，咪唑，磺酰胺等。有报道称用三乙胺或吡啶作碱可促进反应。此反应常用溶剂为二氯甲烷，常用催化剂为醋酸铜，常温下反应。芳基铋试剂的制备通常是卤代芳烃的格氏试剂和氯化铋交换得到。

Barton等于1986年报道了一类制备芳胺类化合物的温和方法，即用芳基铋试剂与脂肪胺或芳胺在铜或二价铜盐的催化下常温搅拌即可高产率的生成目标芳胺类化合物15现在是15页\一共有58页\编辑于星期五1.5氨基酸催化的Ullmann芳胺化反应中科院的马大为等报道了一类由CuI和氨基酸联合催化的Ullmann芳胺化反应，条件温和，操作简便，能得到中等以上收率。16现在是16页\一共有58页\编辑于星期五1.5氨基酸催化的Ullmann芳胺化反应UsingL-prolineasthepromoter,couplingreactionofaryliodidesorarylbromideswithaliphaticprimaryamines,aliphaticcyclicsecondaryaminesorelectron-richprimaryarylaminesproceedsat60-90oC;

couplingreactionofaryliodideswithindole,pyrrole,carbazole,imidazoleorpyrazolecanbecarriedoutat75-90oC;

andcouplingreactionofelectron-deficientarylbromideswithimidazoleorpyrazoleoccursat60-90oCWhenT>90oC,N,N-dimethylglycineshouldbeused.17现在是17页\一共有58页\编辑于星期五1.6

本章练习题18现在是18页\一共有58页\编辑于星期五第二部分：芳酰胺化反应19现在是19页\一共有58页\编辑于星期五2.1芳酰胺化反应---前言值得注意的是，在早期的实验中人们发现卤代芳烃上的吸电子基团，特别是卤素邻位的吸电子基团可以大大地活化Goldberg反应。

通过在芳基亲核化合物上添加给电子基团以增加其亲核性也可以促进Goldberg反应。后来，中科院有机所的马大为及其同事发现CuI催化的N-芳基化在某些α-氨基酸存在下，可以在90℃下顺利进行。最早的芳酰胺化反应是Goldberg1906年报道的铜催化下的芳基化反应。早期的Goldberg反应局限于卤代芳烃和芳酰胺之间的偶联，尽管实际起作用的是一价铜络合物，在反应中人们通常使用过量的铜粉。反应的温度通常高达210℃，反应的后续处理困难，反应产物复杂，反应的产率也不高。

尽管如此，由于在早期人们没有其它办法来实现亲电性sp2碳与亲核试剂之间的直接偶联，Goldberg反应仍然被合成工作者大量使用。20现在是20页\一共有58页\编辑于星期五2.1芳酰胺化反应---前言Buchwald等人发现用乙二胺类做配体，CuI催化的Goldberg反应可以在较温和的条件下进行，并对之进行了较深入的研究。基于铜盐催化的芳基化有诸多的缺点，近几年由Pd催化的交叉偶联反应也引起了人们的极大关注。Pd催化较传统的Goldberg反应具有条件温和、反应简单等优点。在Pd和Ni催化反应被发现之后，人们从二十世纪七十年代起逐渐放弃了对Goldberg反应的研究。

然而，经过多年对Pd和Ni催化偶联反应的研究，人们也逐渐认识到Pd和Ni催化剂的一些缺点，这主要包括：毒性较大，价格较高，以及对不稳定而且剧毒的有机膦配体的依赖性等。为了寻找廉价而且低毒的催化剂，在最近的几年里，人们又对Cu催化的Goldberg反应产生了浓厚的兴趣。

21现在是21页\一共有58页\编辑于星期五铜和铜盐催化的芳酰胺化反应（Goldbergcoupling）是一种简捷而且廉价的有机合成方法:该反应自从上世纪初发现以来，在实验室和工业化中得到了广泛的应用。

但是使用这一方法的主要缺点是反应温度一般是140℃，甚至更高，而且部分的反应需要一个摩尔或更多的铜参与反应，一般需要在高极性而且毒性较大的溶剂中进行。令人鼓舞的是，最近的研究表明，选择合适的铜盐、溶剂和配体能够使得交叉偶联反应在较温和的条件下进行。

2.1铜催化下的芳酰胺化2.2.1芳香卤参与反应22现在是22页\一共有58页\编辑于星期五九十多年后，Ukita报道了几种芳香溴和碘代物和芳酰胺在以DMF为溶剂，120℃下，碳酸钾为碱可以顺利反应2.1铜催化下的芳酰胺化23现在是23页\一共有58页\编辑于星期五Buchwald首次报道用1，2-二胺类化合物做配体，K3PO4,K2CO3和Cs2CO3

做碱，在极性溶剂里，芳香卤化物与酰胺反应可以在100℃的条件下进行，并能得很好的收率。该反应体系不仅广泛用于溴代芳烃或碘代芳烃与芳酰胺也应用到了芳香氯的芳基化反应中。在反式-N,N’-二甲基-环已二胺做配体时，不太活泼的芳香氯可以成功地参与芳基化反应。

2.1铜催化下的芳酰胺化24现在是24页\一共有58页\编辑于星期五一些亲核的酰胺可以与催化剂络合以降低催化剂的活性。因些，加入络合强的配体可以阻止这种配位作用，使反应顺利进行。Kang和Padwa也报道了用二胺类做配体使噻酚和呋喃顺利进行酰胺化2.1铜催化下的芳酰胺化酰胺和芳香溴也可以在没有配体存在下，在NMP中用微波加热下反应得到芳酰胺产物25现在是25页\一共有58页\编辑于星期五2.1铜催化下的芳酰胺化2.1.2铜盐对反应的影响:Buchwald等在对N-苯基甲酰胺氮芳基化反应的研究中发现铜盐的选择是反应的关键之一。根据他们的报道，选择CuI时转化率和产率都可以达到97%，而选用CuO时转化率只有3%，产率低于0.5%.

值得指出的是CuI容易制备，在空气中能够稳定保存，价格也十分低廉。因此，使用CuI来催化中等规模的有机合成是可行的。26现在是26页\一共有58页\编辑于星期五表格一：不同铜盐对酰胺偶联反应的影响铜盐ArI转化率(%)产率(%)Cu8986CuI9797CuCl9593CuSCN9285Cu2O9491CuCl25855CuSO4·5H2O8179CuO3<0.5Cu(OAc)27571Cu(acac)285832.1铜催化下的芳酰胺化27现在是27页\一共有58页\编辑于星期五2.1铜催化下的芳酰胺化α-氨基酸催化的芳酰胺化反应示例28现在是28页\一共有58页\编辑于星期五2.1铜催化下的芳酰胺化2.1.3配体对反应的影响在比较十三种配体的作用之后，发现二胺的空间结构对于催化的效率影响不大。而最重要的影响因素则是二胺上氮的取代基的数目及取代基的位阻，N,N’-二甲基乙二胺3和11比未取代的二胺1，8，9和10有更高的活性。N上有位阻较大取代基的13（异丙基）和12（乙基）则降低了芳酰胺化的反应速率，如果在N原子上有更多的取代基如7，则配体失去活性。在大多数情况下，作者推荐使用配体3和11，而且配体11较配体3更好一点。当芳酰胺化难于进行时，配体的选择将会显出其重要性。对于铜催化的交叉偶联反应适量地添加配体（一般10-20%）能够显著地提高反应的活性。Buchwald比较系统地研究了碳-氮交叉偶联反应中二齿胺配体的作用。29现在是29页\一共有58页\编辑于星期五2.1铜催化下的芳酰胺化2.1.4溶剂对反应的影响:溶剂的选择影响到反应相能否均匀平稳，反应物能否充分接触使反应完全，反应温度如何控制，以及是否存在溶剂效应等。由于过渡金属催化的交叉偶联反应并非总是均相反应，溶剂的选择就显得更加重要。通常碘代物参与的芳酰胺化反应在大多数非质子溶剂如甲苯、二氧六环、THF，甚至DMF中都可以顺利进行。极性大的酰胺、乙酰胺和乳酰胺用DMF做溶剂要好于甲苯做溶剂。大部分的报道认为极性溶剂对铜催化的偶联反应至关重要。尽管异丙醇与水等质子性溶剂可以使用，非质子性极性溶剂往往给出最佳效果。30现在是30页\一共有58页\编辑于星期五2.1.5碱对反应的影响:2.1铜催化下的芳酰胺化研究表明，酰胺脱质子的速度与芳酰胺化的速度成正比。如果酰胺脱质子过快，则会由于形成钝化的铜盐络合物阻碍芳酰胺化的进行（见下图）。也就是说对于酸性强度高的酰胺或反应活性弱的卤代芳烃尽量用弱碱。芳基碘的芳酰胺化，K3PO4的效果最好。如果改用K2CO3，则反应会慢很多。一般情况下，芳基溴比芳基碘的反应慢很多。有些情况下，芳基溴的酰胺化用K3PO4做碱效果会很差，换成K2CO3做碱则会好很多。31现在是31页\一共有58页\编辑于星期五2.1铜催化下的芳酰胺化作者通过对比酰胺和所用碱的pKHA得出：所用碱的pKHA要小于酰胺的pKHA，否则碱需要随反应的进行逐渐加入。

无机碱在非极性溶剂中稳定，溶解度小，这样可以确保酰胺脱质子速度与芳酰胺化的速度相匹配。并且所用的无机碱越干燥，反应收率越高，所以反应中最好在无水无氧的条件下进行。尤其是当底物中含有杂环的时候，氧气还能导致底物氧化，需要无氧条件。需要指出的是苯甲酰胺与芳基碘的芳基化可以在室温下进行，而且在反应体系中加入一当量的水可以促进反应的进行。这可能因为小量的水可以促进无机碱如Cs2CO3的溶解，加速酰胺的脱质子速度，从而提高反应速度。但其它酰胺一般来说对水不太敏感，对于较于难反应的酰胺，体系中有水反而会对反应有抑制作用。这也是因为酰胺的脱质子速度会大于芳基化的速度造成的。32现在是32页\一共有58页\编辑于星期五2.2铜催化下的芳基硼酸与酰胺的偶联自从1998年Chan,Evans和Lam发现芳基硼酸可以在铜催化下进行杂原子的芳基化反应以来，芳基硼酸与酰胺的芳基化反应得到了很大的进展。它克服了Goldberg反应的很多不足，可以在温和的条件下进行。该反应常用Cu(OAc)2.H2O做催化剂，在有机碱（吡啶或三乙胺）和卤代烃溶剂中，于室温和空气中进行反应。2004年四川大学的谢如刚教授发现在无碱和配体的存在下，芳基化可以在Cu(OAc)2.H2O催化下于甲醇中回流并在较短的反应时间内进行。研究发现氧的存在是该反应顺利进行的关键，氧有利于Cu(II)氧化成Cu(III),因为Cu(III)更容易进行还原消除从而形成C-N芳基化产物。它的不足之处是所用铜盐的量较多（1-2eq）。后来的用Cu(OAc)2/O2,Cu(OAc)2/TEMPO等体系可以降低铜盐的用量。33现在是33页\一共有58页\编辑于星期五2.2铜催化下的芳基硼酸与酰胺的偶联此类反应中碱多用有机碱如三乙胺、吡啶、NMO和DBU等。对于反应所用溶剂，文献报道中也多选用二氯甲烷或1，2-二氯乙烷做溶剂。有一个溶剂对收率的影响的经验次序如下：CH2Cl2>1,4-dioxane=NMP=THF=DMF>>EtOAc=toluene=DMSO>>MeOH另外，相应的硼酸酯或环硼氧烷（boroxine）比芳基硼酸更活泼。34现在是34页\一共有58页\编辑于星期五

2.3三芳基铋与酰胺的偶联反应铋盐参与的芳基化最近也有一些报道，且收率较相应的硼酸高。它的反应条件更为温和，可以在室温下反应完全。铋盐除了可以对简单的酰胺进行芳酰胺化外，还可以对酰亚胺，脲以及磺胺等进行芳酰胺化。由于铋盐存放在空气中是稳定的，因此其反应操作简便。但是三芳基铋一般需要自制并且当芳环上有强吸电子基团时不易合成，这也是用三芳基铋进行芳酰胺化的局限性。当酰胺的N上没有取代基时，会发生二芳基化产物，所以三芳基铋较多用来内酰胺和仲酰胺的芳酰胺化。当底物位阻较大时，可以将溶剂换成氯仿，从而提高反应的温度，反应的转化率也较高。

35现在是35页\一共有58页\编辑于星期五在过去的几年里，酰胺的芳基化进展缓慢。在九十年代后期；Buchwald研究小组曾成功的实现了钯催化下（Pd2(dba)3/2(2-furyl)3P,Cs2CO3）的酰胺分子内芳基化

2.4钯催化下的芳酰胺化反应其它催化剂体系如Pd(PPh3)4,Pd2(dba)3/P(o-tolyl)3,

Pd2(dba)3/PPh3

需要较长的反应时间或收率较低。当用Ph3As或(C6F5)3P做配体时，得不到产物。当用其它碱金属的碳酸盐做碱时，效果较差，如果NaOtBu,NaOAc和KOAc做碱时则效果更差。36现在是36页\一共有58页\编辑于星期五2.4钯催化下的芳酰胺化反应1999年，Shakespeare成功地实现了内酰胺与芳基溴的分子间芳基化。但也只有五元环(n=2)时，能得到好的收率。其它内酰胺(n=1,3,4)的收率较低，如果溴代芳烃上有拉电子等活化基团时也能得到较好的收率。

用类似的条件也实现了磺酰胺的分子内酰化，而且反应速度更快，催化剂的用量也少。这可能因为磺酰胺上N-H的酸性更强的缘故。但酰胺或磺酰胺的分子间芳基化却得不到很好的结果。37现在是37页\一共有58页\编辑于星期五2.4钯催化下的芳酰胺化反应同年，Skerjl报道了取代的芳基溴在DPPF/Pd(OAc)2

催化体系下可以与Boc保护的肼进行选择性的芳基化，从而得到酰胺芳基化或胺的芳基化产物。（取代肼的活性）另外，Hartwig报道了芳基溴或氯在Pd2(dba)3/2P(t-Bu)3催化体系中，以苯酚钠做碱可以与胺基甲酸叔丁酯进行芳基化从而得到Boc保护的苯胺衍生物。38现在是38页\一共有58页\编辑于星期五2.4钯催化下的芳酰胺化反应Beletskaya和他的同事报道了钯催化下的脲的芳基化，该反应进行的条件是芳卤的对位有缺电子基团，催化剂为Pd2dba3·CHCl3/Xantphos，以Cs2CO3

为碱，二氧六环中100℃反应可以得到较好的收率。39现在是39页\一共有58页\编辑于星期五2.4钯催化下的芳酰胺化反应作者对不同类型的酰胺芳基化进行了研究(Table1)。对位有拉电子基的芳基溴可以与不同的酰胺在45-80℃下，以Pd(OAc)2为催化剂顺利进行(Table1,entries1,3,4,and8)。随后，Buchwald发现用Pd(OAc)2或Pd2(dba)3做催化剂，Xantphos为配体，Cs2CO3为碱，在四氢呋喃,1，4-二氯六环或甲苯里回流可以使大部分酰胺与芳基溴或氯顺利进行芳基化。在这里，Cs2CO3做碱有其独特的优势，如它可以耐受腈基、硝基、酯和醛等一些常见的基团。但这种条件不太适用于含有酮的酰胺的芳基化，因为酮的a位存在竞争性的芳基化反应。40现在是40页\一共有58页\编辑于星期五41现在是41页\一共有58页\编辑于星期五当芳卤的邻或间位有活化基团时，其活性稍低，需要更高的温度和更多量的催化剂。此时，Pd2(dba)3

比Pd(OAc)2

更有效(Table1,entries10-14)。同时，活化的芳基碘、芳基氯和aryltriflate也可以参与酰胺芳基化的反应。除酰胺外，伯、仲碳酰胺和磺酰胺也可以与活化的芳基溴进行N-芳基化反应。从上表可以看出，碳酰胺的活性和酰胺差不多，但磺酰胺的活性就要差一些了，需要更高的温度。2.4钯催化下的芳酰胺化反应另外，作者还对未活化的芳卤进行了研究，发现用Xantphos做配体，Cs2CO3做碱，二氧六环为溶剂,电中性或弱富电性的芳卤也可以进行酰胺的芳基化反应（Table2）。

这种情况，用Pd2(dba)3做催化剂才可以使N-芳基化得以进行。芳溴可以和芳酰胺、脂肪酰胺、和内酰胺(Table2,entries7,9-13)在100℃下进行反应。42现在是42页\一共有58页\编辑于星期五43现在是43页\一共有58页\编辑于星期五2.5钯催化下的芳酰胺化反应示例44现在是44页\一共有58页\编辑于星期五2.6

本章练习题45现在是45页\一共有58页\编辑于星期五第三部分：腈的合成46现在是46页\一共有58页\编辑于星期五酰胺的脱水

脂肪卤代烃或磺酸酯的反应

芳香卤代烃的氰基取代

其他羟基或肟到腈的转化

3.常见合成腈的方法47现在是47页\一共有58页\编辑于星期五3.1酰胺的脱水酰胺的脱水反应可在P2O5、POCl3、SOCl2、PCl5等脱水剂存在下进行脱水反应生成腈，此为实验室合成腈的方法之一48现在是48页\一共有58页\编辑于星期五2.6

本章练习题49现在是49页\一共有58页\编辑于星期五

将酰胺与P2O5的混合物加热，反应毕将生成的腈蒸出可得到良好的收率。3.1酰胺的脱水SOCl2最适宜于处理高级的酰胺，这是由于副产物均为气体，易于除去，因而减少精制腈的困难。以上这些脱水试剂多在酸性条件下反应，对于酸敏感的底物是不实用的。50现在是50页\一共有58页\编辑于星期五3.1酰胺的脱水人们开发了许多更加温和的方法用于酰胺的脱水，如：Burgessreagent[Et3N+SO2N-COOMe]，三氟醋酸酐(TFAA)－三乙胺，(COCl)2-NEt3-DMSO等条件可以在低温和几乎中性的条件下反应。51现在是51页\一共有58页\编辑于星期五3.1酰胺的脱水还有甲烷磺酰氯(CH3SO2Cl)，四氯化钛(TiCl4)等等，也可在温和的条件下用于酰胺的脱水。52现在是52页\一共有58页\编辑于星期五3.1酰胺的脱水叔丁酰胺也可当作伯酰