晚期非小细胞肺癌治疗策略

肺癌的诊治：既往第一页，共47页。肺癌的诊断：当前鳞癌非鳞NSCLC腺癌非腺癌第二页，共47页。NSCLC组织学类型Howlader

et

al,

SEER

Cancer

Statistics

Review,

1975-2010National

Cancer

Institute.

2013第三页，共47页。TravisWD.ClinChestMed2011;32(4):669–692.2011年肺腺癌的新分型国际肺癌研究协会美国胸科学会欧洲呼吸学会第四页，共47页。

Total：64%

Kris

MG,et

al,

2014,

JAMANCI-LCMC:1000例肺腺癌10种驱动突变第五页，共47页。我院332例肺腺癌数据Wang

J,etal.2014,

JCRCOEGFR+ALK+KRAS=61.7%EGFR+ALK=52.1%第六页，共47页。EGFR/ALK检测腺癌：所有腺癌或含有腺癌成分鳞癌：不吸烟、小活检标本、混合癌第七页，共47页。

组织学标本是病理诊断和个体化治疗的前提多种类型的标本多种获取标本的方法和技术胸外科淋巴结活检胸腔镜纵隔镜手术活检呼吸内科经皮肺穿刺活检EBUS-TBNA气管镜活检TBLB胸穿第八页，共47页。NSCLC的诊断病理学诊断分期基因分型第九页，共47页。晚期NSCLC诊治的改变第十页，共47页。EGFR-TKI在敏感突变人群中的研究MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010YangJCetalASCO2012研究

药物

对照组ORRPFSOSIPASSM+吉非替尼

卡铂

紫杉醇71%:47%9.5:6.3月

21.6:21.9月

（HR0.48）（HR1.0）NEJ002吉非替尼

卡铂

紫杉醇74%:31%10.8:5.4月

27.7:26.6月

（HR0.30）（HR0.89）WJTOG3405吉非替尼

顺铂

多西他赛62%:32%9.6:6.6月

35.5:38.8月（HR1.18）（HR0.52）EURTAC厄洛替尼

卡铂/顺铂

吉西他滨/多西他赛58%:15%9.7:5.2月

19.3:19.5月（HR0.37）（HR1.04）OPTIMAL厄洛替尼

卡铂

吉西他滨83%:36%13.7：4.6月

22.7:28.9月

（HR0.16）（HR1.04）LUX-LUNG3阿法替尼顺铂

培美曲塞61%:22%13.6：6.9月

（HR0.47）NA2012年ASCO更新3405、EURTAC、OPTIMAL、LUX-Lung3研究数据（PFS/OS）

第十一页，共47页。EGFR突变患者第十二页，共47页。ALK阳性晚期NSCLC四大临床研究：克唑替尼疗效可重复，一线治疗数据达到最佳PROFILE1001(N=149)PROFILE1005(N=261)PROFILE1007(N=347)PROFILE1014(N=343)ORR(%)60.859.866.074中位PFS(月)9.78.17.710.9中位OS(月)29.6未达到20.3(未达到)未达到第十三页，共47页。第十四页，共47页。第十五页，共47页。第十六页，共47页。ECOG1594：一线两药化疗的研究

SchillerJH,etal.NewEnglJMed.2002;346:92-98.月第十七页，共47页。ECOG4599：一线三药治疗的研究

SandlerA,etal.NewEnglJMed.2006;355:2542-2550.月第十八页，共47页。JMDB研究：培美曲塞/顺铂一线治疗一线对照吉西他滨/顺铂治疗晚期NSCLC的III期研究ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51迄今样本最大且唯一入组>1600例晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究第十九页，共47页。入组标准：未治疗过的IIIB/IV期NSCLC培美曲塞+顺铂组（n=862）顺铂75mg/m2，培美曲塞500mg/m2,d

1主要终点：OS次要终点：PFS，ORR，毒副反应等培美曲塞的一线治疗研究（JMDB）吉西他滨+顺铂组（n=863）顺铂75mg/m2,d1,吉西他滨1250mg/m2,

d1,

8Scagliotti

et

al,

JCO,

2008第二十页，共47页。在一线治疗晚期NSCLC中，培美曲塞联合顺铂的疗效与吉西他滨联合顺铂相似，是第一个证实NSCLC患者的生存与组织学类型不同的前瞻性III期研究。培美曲塞+顺铂较吉西他滨+顺铂显著延长非鳞NSCLC患者的OS。鳞癌患者中，培美曲塞+顺铂疗效劣于吉西他滨+顺铂。Scagliotti

et

al,

JCO,

2008第二十一页，共47页。Scagliotti

et

al,

JCO,

2008第二十二页，共47页。一线背景，随机对照多中心临床试验比较培美曲塞二钠（赛珍）及吉西他滨分别联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌第二十三页，共47页。PP组127例，GP组124例两组间总缓解率统计学无差异（25.2%vs17.4%，P=0.124）；但亚组分析中，PP组中非鳞癌患者（27.6%vs16.0%，P=0.031）及腺癌患者的总缓解均率高于GP组（29.8%vs17.1%，P=0.035），结果具有统计学差异两组的总生存无差异PP组患者无论血液学还是非血液学毒性的发生率均明显低于GP组。其中白细胞减少、血小板降低、血红蛋白降低、脱发等不良反应结果具有统计学意义胡兴胜等，中国肺癌杂志，2012第二十四页，共47页。维持治疗选择患者因素

PS患者意愿既往治疗史

一线治疗的疗效一线治疗仍留有的副反应肿瘤特征

组织学类型将来的获益：PFS?

OS?

QoL?

换药维持治疗继续维持治疗第二十五页，共47页。NSCLC维持治疗Blaisetal,2014,Frontiersinoncology第二十六页，共47页。NSCLC维持治疗Blaisetal,2014,Frontiersinoncology第二十七页，共47页。JMEN研究：培美曲塞换药维持治疗对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究样本量>600例晚期NSCLC维持治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究CiuleanuTetal.,Lancet2009;374(9699):1432-40

第二十八页，共47页。培美曲塞的换药维持治疗研究（JMEN）Ciuleanu,et

al,

2009,

Lancet入组标准:

IIIB/IV期NSCLC吉西他滨/紫杉醇/多西紫杉醇+卡铂/顺铂（不包括培美曲塞）2：1随机441例接受培美曲塞组222例接受安慰剂组第二十九页，共47页。非鳞癌亚组：培美曲塞维持治疗组无进展生存期4.5个月，总生存期达15.5个月HR=0.4495%C=0.36-0.55P<0.00010.00.20.40.60.81.0无进展概率0612182430时间(月)培美曲塞(n=326):4.5m安慰剂(n=156):2.6mCiuleanuT,etal.Lancet2009;374:1432-1440.HR=0.7095%CI=0.56-0.88P=0.0020.00.20.40.60.81.0生存概率0612182430时间(月)364248培美曲塞(n=325):15.5m安慰剂(n=156):10.3m第三十页，共47页。PARAMOUNT研究：培美曲塞继续维持治疗对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究样本量>500例晚期NSCLC非鳞癌维持治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究Paz-AresL,etal.,LancetOncol2012;13:247-55

第三十一页，共47页。Paz-Ares

et

al,

2012,

Lancet

oncolPARAMOUNT研究的设计第三十二页，共47页。Paz-Ares

et

al,

2012,

Lancet

oncolPFSA：从随机时间计算C：从诱导化疗时间计算第三十三页，共47页。PFS的亚组分析Paz-Ares

et

al,

2012,

Lancet

oncol第三十四页，共47页。自诱导治疗起的最终OS显示培美曲塞一线诱导+维持治疗可显著延长晚期非鳞NSCLC的OS至16.9月1.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞(n=359)：中位16.9个月安慰剂(n=180)：中位14.0个月OS时间(月)HR=0.78P=0.0191受试患者培美曲塞+BSCN=35927620013877150安慰剂+BSCN=18013278492380Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.第三十五页，共47页。37%的患者接受了≥6周期的治疗，平均治疗周期数为7.9个周期，最长接受维持治疗的周期数为44个周期第三十六页，共47页。SelectingSecond-LineTherapy患者因素

PS年龄患者意愿既往治疗史

一线方案一线方案的缓解时间肿瘤特征

肿瘤负荷组织学类型EGFR?ALK?KRAS?PS好

+一线化疗疗效好

化疗腺癌

+有突变的靶点/重排靶向治疗（EGFR

TKIs，ALK抑制剂）野生型或KRAS突变化疗二线治疗选择第三十七页，共47页。StudyTreatmentArmsMedianOS(mos)1-YearSurvivalTAX317[a]Docetaxel(N=103)7.537.0%Bestsupportivecare(N=100)4.612.0%Hannaetal.2004[b]Pemetrexed(N=283)8.329.7%Docetaxel(N=288)7.929.7%INTEREST[c]Gefitinib(N=723)7.632.0%Docetaxel(N=710)8.034.0%TITAN[d]Erlotinib(N=203)5.326.0%Chemotherapy(N=221:116docetaxel,105pemetrexed)5.524.0%二线治疗研究a.ShepherdFA,etal.JClinOncol.2000;18:2095-2103.

b.HannaN,etal.JClinOncol.2004;22:1589-1597.

c.KimES,etal.Lancet.2008;372:1809-1818.

d.CiuleanuT,etal.LancetOncol.2012;13:300-308.第三十八页，共47页。JMEI研究：培美曲塞二线治疗对照多西他赛二线治疗晚期NSCLC的III期研究Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.第三十九页，共47页。入组标准：III/IV期NSCLC，仅接受过1个化疗方案

或此外接受过新辅助或辅助化疗的方案培美曲塞组（n=283）500mg/m