变态反应疾病及其防治

变态反应疾病及其防治第1页，共62页，2023年，2月20日，星期三特应性即部分人群在接触环境中常见的过敏原（如花粉等）后容易产生特异性IgE类抗体而发生过敏性疾病。特应性患者特点：有一定的遗传背景。血清总IgE及特异性IgE含量明显增高。血清及分泌物内嗜酸性细胞明显增多。皮肤及黏膜对过敏原刺激反应亢进。第2页，共62页，2023年，2月20日，星期三变态反应性疾病的流行趋势发病-年代相关趋势在过去的20-30年，世界的许多国家与特应性相关的疾病发病率普遍增加。在英国，已诊断的哮喘或临床症状高度提示哮喘的儿童，其发病率每年上升5%。类似的增加也出现在瑞士、瑞典、挪威、美国、澳大利亚、新西兰、台北。第3页，共62页，2023年，2月20日，星期三Figure1.Changesinprevalenceofasthmaandwheeze,accordingtosurveysconducted1956­93worldwide第4页，共62页，2023年，2月20日，星期三第5页，共62页，2023年，2月20日，星期三许多调查显示，其他变态反应性疾病的发病率也在增加，如枯草热、湿疹等。在英国，曾对全国1946、1958、1970年出生儿的母亲进行调查，结果显示：5岁内湿疹的发病率明显逐年增加。分别为：1946~5.1%1958~7.3%1970~12.2%第6页，共62页，2023年，2月20日，星期三Figure2.Changeinprevalenceofwheeze,asthma,exerciseinducedbronchialconstriction,hayfever,andeczemainchildreninsouthWalesbetween1973and1988第7页，共62页，2023年，2月20日，星期三特应性与变态反应性疾病相关性特应性的增加也预示了变态反应性疾病的发病率增加。在瑞士和日本，儿童特应性的发病率明显增加，表现在儿童对各种变应原的致敏性明显增加。第8页，共62页，2023年，2月20日，星期三Figure3.ChangeinprevalenceofsensitisationtocommonallergensinschoolchildreninJapanandSwitzerland第9页，共62页，2023年，2月20日，星期三变态反应性疾病的流行趋势地理分布趋势ECRHS和ISAAC曾制定标准的评估方案，对世界上一些国家的成人和儿童的变态反应性疾病的发病情况进行比较。结果显示：成人中临床症状高度提示哮喘、枯草热或过敏性鼻炎的发病率存在明显的地理分布变异。新西兰、澳大利亚、不列颠群岛、美国比欧洲大陆更为常见第10页，共62页，2023年，2月20日，星期三Figure4.Areaswithhigh(red)andlow(blue)prevalenceaccordingtoresultsoftheEuropeanCommunityrespiratoryhealthsurvey(whitecirclesrepresentareasthatparticipatedinthestudybutwhichdidnothaveaparticularlyhighorlowprevalence)

asthmahayfeverandnasalallergiessensitisationtoallergens第11页，共62页，2023年，2月20日，星期三变态反应性疾病的高危因素遗传背景已知总IgE水平、特异性IgE产生、气道的高反应性一定程度上都是受遗传控制的。5号染色体调控总IgE水平11号染色体q与特应性表型相关连14号染色体与湿疹相关连特异性HLA型别与机体对某种过敏原产生IgE相关第12页，共62页，2023年，2月20日，星期三过敏性疾病的家系调查Cooke等对504个家系进行了遗传学研究：患过敏性疾病（特应性）患者48.4%有阳性家族过敏史无过敏性疾病的人群中仅14.5%患特应性VanArsdel等研究：双亲无过敏史的子代过敏性疾病的发病率为13%双亲中一方有过敏史的子代发病率为38%双亲均有过敏史的子代发病率为58%第13页，共62页，2023年，2月20日，星期三Edfors-Lubs研究了7000对孪生子女：单卵孪生子女过敏性疾病的发病率为19%，明显高于双卵孪生子女的4.8%Kjellman等报道：亲代有特应症时，对子代特应性疾病的发病率、发病年龄甚至特异性疾病的种类均有影响第14页，共62页，2023年，2月20日，星期三亲代与子代的血清IgE数值之间呈有意义的相关性如将血清IgE值小于150U/ml定为低值，大于150U/m1定为高值如双亲均为高值者所生子代77%呈高值如双亲中一高值一低值所生子代43%呈高值如双亲均为低值者所生子代仅17%呈高值Germrd等报道：IgE的产生与遗传背景第15页，共62页，2023年，2月20日，星期三过敏性疾病与HLA有人曾对过敏反应与HLA单倍型的关系进行研究，结果发现：对大多数变应原呈阳性皮肤反应者与HLA-B8及Dw3有关，与Al无关对豕草花粉特异性反应与HLA-DQA1*0101明显相关对螨的过敏反应与HLA-DQB1*0301和DRB181101有关第16页，共62页，2023年，2月20日，星期三年龄与性别儿童哮喘的发生率要高于成人轻症哮喘儿童发育至青少年时可能成为无症状者。严重哮喘儿童可能一生都有明显的症状。男孩比女孩更易患特应症、哮喘和枯草热。但这种差异可随着年龄增加而变的不明显。在所有年龄的男性总IgE水平都高于女性。第17页，共62页，2023年，2月20日，星期三过敏性疾病免疫学发病机理

过去认为过敏性疾病的发病机理是IgE介导的I型变态反应性疾病近年来发现哮喘患者的气道组织黏膜中有大量的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润，表现为细胞介导的慢性炎症反应并证明这种慢性炎症反应涉及到多种免疫细胞和细胞因子的调控

第18页，共62页，2023年，2月20日，星期三过敏原（初次）机体（B细胞）IgE肥大细胞、嗜碱性粒细胞FcεR刺激产生吸附于过敏原（再次）刺激机体过敏原+IgE肥大细胞等脱颗粒生物活性介质释放过敏性休克呼吸道过敏反应消化道过敏反应皮肤过敏反应致敏阶段发敏阶段效应阶段I型过敏反应的发生机制第19页，共62页，2023年，2月20日，星期三与过敏性疾病发病有关的免疫细胞和介质肥大细胞

Fc受体：FcεRⅠ：属高亲和力受体，与过敏原结合后，产生促进信号促进肥大细胞脱颗粒FcεRⅡ：属低亲合力受体，血清IgE含量很高时，FcεRⅡ可与B细胞表面的CD23结合而产生抑制信号，减少IgE的合成第20页，共62页，2023年，2月20日，星期三活性介质扩张小血管和增加毛细血管通透性收缩平滑肌致痒刺激腺体分泌吸引嗜酸性粒细胞组织胺：第21页，共62页，2023年，2月20日，星期三白三烯（LTs）是在细胞活化时，膜磷脂代谢过程中合成的的一组衍生物有LTC4、LTD4、LTE，以LTD4活性最强可使支气管平滑肌强烈收缩（比组织胺强100~1000倍）刺激黏膜分泌、收缩血管、增强毛细血管通透性、白细胞趋化作用等第22页，共62页，2023年，2月20日，星期三前列腺素（PG）可分为PGA~PGI不同组织、不同细胞的PG衍生物，其生物学作用可有不同，因而造成了不同的临床表现，如PGF具有强烈的平滑肌收缩作用PGE具有促使平滑肌扩张的效应第23页，共62页，2023年，2月20日，星期三肥大细胞尚可分泌多种细胞因子：包括IL-1、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α、MG-CSF、TGF、MIP-1等凭借这些细胞因子肥大细胞发挥多种生物学功能。第24页，共62页，2023年，2月20日，星期三嗜酸性粒细胞（Eos）在过敏性炎症区最多见的是Eos根据物理特性和功能不同分为正常密度和低密度两种低密度Eos：属激活的Eos释放血小板活化因子和白三烯的能力对靶细胞有细胞毒作用（颗粒蛋白）第25页，共62页，2023年，2月20日，星期三颗粒蛋白包括：碱性蛋白（MBP）阳离子蛋白（ECP）神经毒素（EDN）过氧化酶（EPO）ECP、EPO和MBP能使体外培养的的呼吸道上皮细胞纤毛停动和脱落，类似哮喘上皮的病理变化ECP的作用大于BMP10倍第26页，共62页，2023年，2月20日，星期三血小板活化因子和白三烯均可引起毛细血管扩张和通透性增加，导致更多的嗜酸性粒细胞汇集以加重炎症反应此外,嗜酸性粒细胞尚可分泌细胞因子IL-3、GM-CSF、TNF和TGF第27页，共62页，2023年，2月20日，星期三T淋巴细胞80年代以来，随着分子生物学和免疫学技术的发展，发现了几十种细胞因子参与过敏性炎症的调控籍助于基因敲除和转基因技术了解到了T细胞在过敏性疾病发病机理中的作用第28页，共62页，2023年，2月20日，星期三Takeda等卵白蛋白（OVA）C57BL/6小鼠刺激肺组织Eos浸润循环中IgE生高气道高反应性发生病理变化卵白蛋白（OVA）C57BL/6小鼠（肥大细胞基因敲除功能缺失）再刺激与同窝致敏小鼠相比第29页，共62页，2023年，2月20日，星期三Mehlhop等曲霉菌提取液小鼠（IgE基因敲除）致敏再吸入曲霉菌气道炎症反应乙酰胆碱反应与正常致敏小鼠相比上述两个实验表明IgE/肥大细胞轴在过敏原诱发的气道炎症和气道高反应性中并不起决定作用第30页，共62页，2023年，2月20日，星期三Corry等发现T、B淋巴细胞缺少并伴有重组酶激活基因缺失(RAGC-/-1)的小鼠，在过敏原激发后不产生过敏性炎症和气道高反应性单独用CD4+T细胞便可恢复过敏原诱发的气道高反应性，产生过敏性炎症但由于B淋巴细胞仍缺失，IgE的反应性不能恢复因此认为CD4+T（Th）细胞是产生过敏性炎症的关键因素第31页，共62页，2023年，2月20日，星期三CD4+T细胞至少分为两种亚型，即Thl和Th2Thl主要产生IFN-γ、TNF-β和IL-2，与迟发型变态反应有关Th2主要产生IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等，与速发型变态反应和过敏性炎症有关第32页，共62页，2023年，2月20日，星期三在哮喘患者支气管壁和管腔内的Th细胞属于Th2细胞在非变态反应个体当接触抗原后，CD4+T细胞经IL-2和IL-18作用分化成Thl细胞，释放Th1型细胞因子，介导细胞免疫反应变态反应个体则在IL-4的作用下分化为Th2细胞，释放Th2型细胞因子，介导变态反应等体液免疫反应Th1细胞减少和Th2细胞增多导致的两者数目和活性的失衡是诱发过敏性疾病的关键因素第33页，共62页，2023年，2月20日，星期三环境因素研究表明，过敏性疾病的流行病学和严重性有所增加可能与多种因素包括空气污染、吸烟、过敏原暴露、肥胖、感染和生活水平等都有关。第34页，共62页，2023年，2月20日，星期三在前东德和西德，遗传因素和地理环境因素都很相似，但过敏性疾病的流行病学却存在着明显差别。在1950年以前出生的人群中，两地区过敏性疾病的流行病学相同。在1960年以后出生的人群中，西德的过敏性疾病增加到150%，然而东德的过敏性疾病的变化却很小。第35页，共62页，2023年，2月20日，星期三感染因素已知儿童中80%以上的哮喘加剧都与病毒感染有关。在大家庭中成长的小孩要比小家庭中成长的小孩经历更多的交叉感染（特别是有长兄）。过敏性疾病和对常见过敏原的致敏在大家庭中发生率更低。可能感染保护儿童避免特应性和过敏性疾病的建立。第36页，共62页，2023年，2月20日，星期三Figure5.Prevalenceofhayfeverinyoungadultsbyfamilysize,numberofoldersiblings,andnumberofyoungersiblings第37页，共62页，2023年，2月20日，星期三己知Th1/h2之间的功能失衡是过敏性疾病的重要免疫学发病机制感染会使机体建立以IFN-γ、IL-2和TNF为主要细胞因子的Thl型免疫反应环境这些细胞因子可抑制Th2型细胞因子功能，有利于纠正Thl/Th2的失衡。第38页，共62页，2023年，2月20日，星期三BCG能抑制气道粘液的形成和分泌。早期接种BCG能抑制哮喘小鼠气道的EOS浸润。EOS分泌的嗜酸粒细胞阳离子蛋白及一些其他重要介质与粘液形成有着密切关系。BCG能够诱导Th1反应，抑制Th2反应。Th2细胞因子IL-4、IL-9和IL-13等在哮喘粘液形成与分泌中发挥了作用。第39页，共62页，2023年，2月20日，星期三目的：用于明确患者的临床症状是否由此过敏原引起，如果排除该过敏原，就可避免让患者食用不必要甚至是有害的去成分膳食。作为诊断食物过敏的“金标准”，该试验必须采用双盲、安慰剂组对照（double-blind,placebo-controlledfoodchallenges,DBPCFC）。食物变态反应实验室检查口服食物过敏原激发试验(Oralfoodchallenges)第40页，共62页，2023年，2月20日，星期三方法：排除饮食：是指在7~14d内的饮食中排除所有怀疑可能引起变态反应的食物多种食物变态反应，可重复进行排除，但每次仅选择几种食物该方法对明确特应性皮炎和慢性疾病的病因，以及没有明确特应性食物过敏线索的儿童有帮助第41页，共62页，2023年，2月20日，星期三此外，还可以将怀疑变态反应的食物在间隔24~48h重新引入，以判断哪种食物会有反应缺点：耗时，昂贵，给患者带来不便，并且有发生严重过敏反应的危险在儿童可造成营养不良第42页，共62页，2023年，2月20日，星期三试验过程中必须对患者的反应进行严密观察。一岁以内的婴儿没有主观的症状描述，因此应该采用开放式的食物过敏原激发试验。食物过敏的症状一般会随着儿童年龄的增长而减轻，因此儿童需要间隔一定时间就接受一次评估。对牛奶和鸡蛋过敏的儿童接受评估的时间间隔为12-18个月；而对坚果类过敏的儿童来说，其过敏症状随年龄变化并不明显，因此再次接受评估的时间间隔比较长。注意事项：第43页，共62页，2023年，2月20日，星期三食物特异性血清IgE检测对IgE介导的食物变态反应诊断起到了重要作用目前认为食物特异性血清IgE水平与口服食物过敏原激发试验有一定的相关性目前已经有许多新的实验室方法被建立特异性血清IgE检测第44页，共62页，2023年，2月20日，星期三目前检测方法有：放射性过敏原吸附试验（RAST）ELISADot-ELISACAP变应原检测系统芯片技术已经被应用食物特异性血清IgE检测第45页，共62页，2023年，2月20日，星期三80年代认为该方法特异性低于皮肤点刺试验但是现在认为CAP系统测定牛奶、鱼类、鸡蛋和花生变态反应时，具有与皮肤点刺试验同样的阳性预期值优点：一般情况应结合皮试来判断结果不受药物和过敏症状的影响可排除皮肤假阳性结果用于严重皮炎不能做皮试的第46页，共62页，2023年，2月20日，星期三食物特异性血清IgE浓度检测对诊断坚果、牛奶、鸡蛋和鱼过敏具有诊断意义而对其他食物过敏（如小麦和大豆）的诊断意义还不确定但是结果因不同的资料和不同人群而显著变化第47页，共62页，2023年，2月20日，星期三与口服食物过敏原激发试验均属于体内试验一般病史中提示为IgE介导的食物过敏，应建议用该方法该方法结果可靠、短时间内就可以得到有用的信息点刺技术和过敏原来源可以影响结果对食物过敏来说，使用过敏原原液的效果优于使用提取液皮肤针刺试验（Skinpricktests，SPT）第48页，共62页，2023年，2月20日，星期三有两种方法：将食物变应原提取液保存在甘油中（110~1

20）稀释；使用时，取1滴滴在皮肤上并点刺；同时加组胺和生理盐水做对照由于水果和蔬菜的提取液很不稳定，用这些物质做皮试时，应选择新鲜的水果或蔬菜汁液擦在皮肤上，然后点刺第49页，共62页，2023年，2月20日，星期三当风团直径达到8mm（牛奶）、7mm（鸡蛋）、8mm（坚果）时，可以100%诊断食物过敏反应小于2岁的幼儿风团直径分别达到6mm（牛奶），5mm（鸡蛋），4mm（坚果）时即可诊断第50页，共62页，2023年，2月20日，星期三在正常情况下，可以产生食物特异性IgG或IgG4，但是诊断食物过敏的意义还有争议但是这类抗体可用于明确食物不耐受性，如慢性疲劳，鼻充血，鼻窦炎，头痛，多动症，肠易激综合症（IBS），关节炎等几乎所有躯体和精神疾病与食物的关系因为祛除相关的食物可减轻症状但是上述试验均未做双盲食物特异性IgG或IgG4的检测第51页，共62页，2023年，2月20日，星期三变态反应性疾病的早期干预干预开始的时间和持续时间最早可以从孕期开始。由于鸡蛋致敏是日后发生哮喘的高危因素。Grimshaw等对出生18M的婴儿研究发现，孕期（6M）严格控制鸡蛋摄入可降低婴儿对鸡蛋和吸入性过敏原的致敏。143例婴儿，58例（41%）为特应症，其中17例（12%）鸡蛋变应原皮试（+），4例（24%）来自实验组，13例（76%）来自对照组。但是对特应性皮炎和喘憋没有影响第52页，共62页，2023年，2月20日，星期三关于孕期回避食物性过敏原的干预效果还存在着争议，并且还会影响母体和胎儿的营养状况。干预持续时间长短也尚无定论。第53页，共62页，2023年，2月20日，星期三饮食干预－回避鸡蛋、牛奶、豆类、甲壳类及坚果类是最常见的导致过敏的食物。关于这些食物有许多研究，但由于各种研究试验设计的不同，随访时间有限，研究之间的可比性较差。第54页，共62页，2023年，2月20日，星期三在哺乳期回避某些食物，或在婴儿期回避某些食物，生后2年内可降低特应性疾病的发生。Chandra等报道母乳喂养或部分蛋白水解配方奶粉喂养的孩子在5岁时其特应性疾病的发生率较低。Schoetzau等报道母乳喂养在1岁以内具有保护作用。配方奶粉之间的比较发现：深度水解酪蛋白的配方奶粉具有显著的保护作用，部分水解蛋白配方奶粉的也有一定作用。第55页，共62页，2023